本发明属于生物医药领域，具体涉及一种哌啶基吲哚化合物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术：
1、补体系统是先天免疫监测的一部分，在消灭病原体和组织稳态中发挥着关键作用。补体级联可以被三种不同的途径激活，包括经典途径(cp)、凝集素途径(lp)和替代途径(ap)。cp和lp分别通过免疫复合物、甘露聚糖结合凝集素或ficolin与特定的微生物糖部分模式的结合在靶表面启动。然而，ap不需要特定的启动。ap级联是由c3的自发水解(tick-over)和随后c3b在活化表面上的沉积引发的。三种补体激活途径集中在两个主要事件上，c3裂解和c5裂解。c3转化酶将c3分裂成c3a和c3b。c3b形成额外的ap c3转化酶(扩增)以及c5转化酶。c5转化酶将c5裂解成c5a和c5b。产生的c5b启动与c6-c9形成c5b-9膜攻击复合物(mac)，通过插入膜中导致细菌和细胞裂解。裂解产物c3a和c5a起到过敏毒素的作用，通过白细胞的活化和趋化来促进促炎反应。c3b还通过调理促进吞噬作用，在去除细菌和细胞废物，如免疫复合物和凋亡细胞，方面发挥关键作用。(front immunol.2015 jun 2；6:262.doi:10.3389/fimmu.2015.00262.ecollection 2015.complement system part i-molecular mechanisms of activation and regulation.nicolas s merle,sarahelizabeth church,veronique fremeaux-bacchi,lubka t roumenina)。ap通过“体tickover”维持基础补体活性。此外，即使通过其他cp或lp启动，ap也通过扩增环贡献了80％以上的末端裂解途径激活(mac形成)。(harboe，m.，garred，p.，e.，lindstad，j.k.，stahl，g.l.，mollnes，t.e.，2009)。甘露聚糖诱导的凝集素补体途径激活的下游效应在数量上取决于替代途径的扩增(mol.immunol.47,373–380.https://doi.org/10.1016/j.molimm.2009.09.005)。自发激活的c3通过与因子b(fb)结合形成c3转化酶。在因子d将fb切割成bb后，c3b和bb产生ap c3转化酶(c3bbb)。新形成的c3bbb切割更多的c3以产生更多的ap-c3转化酶，导致补体级联的扩增。由于ap准备在几秒钟内发挥全部补体活性，如果控制不当，可能会导致正常组织损伤。(j clin invest.2020may 1；130(5):2152-2163.doi:10.1172/jci136094.complementopathies and precision medicine.eleni gavriilaki,robert a brodsky)。补体激活失调已被证明与各种器官的疾病有关，包括阵发性夜间血红蛋白尿、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、溶血性尿毒症综合征、重症肌无力和c3肾小球肾炎。(j clin invest.2020 may 1；130(5):2152-2163,doi:10.1172/jci136094)。因此，通过fb抑制来控制ap可能是限制补体途径过度激活的一种强有力的策略。
2、目前，还没有小分子被批准用于调节补体途径。因子b抑制剂的示例在以下文献中进行了描述：advanced vision therapies inc，w02008/106644，标题为“炎症性疾病的治疗”；wellstate免疫疗法专利出版物wo2012/151468，标题为“补体因子b类似物及其用途”；william marsh rice大学，wo2014/035876，标题为“热灭活补体因子b组合物和方法”；缪斯研究开发基金会，us1999/023485，标题为“阻断因子b治疗补体介导的免疫疾病”；标题为“补体途径调节剂及其用途”的诺华公司的专利，wo2013/192345和us2015/126592。其他的补体因子b抑制剂在诺华公司的专利wo2015/06241、us2016/311779、w0215/009166、us2016/152605、wo2014/14638和us2016/024079中进行了描述。补体因子b抑制剂的另一个例子是ionis pharmaceuticals的wo2015/038939，标题为“补体因子b调节剂”。涵盖补体因子b抑制剂的已授予专利的包括us9452990，us9676728，us9682968，us9475806。
3、鉴于补体途径过度活跃导致的大量疾病，补体疾病患者的需求很高，但尚未得到满足。本发明旨在提供调节因子b并治疗与补体途径失调相关的疾病的化合物。
4、pct/cn2022/127975中公开了一系列哌啶基吲哚化合物的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定的晶体，本发明对上述化合物的晶型进行了全面的研究。
技术实现思路
1、专利pct/cn2022/127975所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
2、一方面，本发明提供一种通式(i)所示化合物的晶型，化合物的结构如下所示：
3、
4、其中：
5、r1选自c1-c3烷基或c3-c6环烷基；
6、r2选自c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或c3-c6环烷基；
7、r3选自–cooh、-c(o)nhso2ch3或-s(o)nhch3；
8、r4选自氢、卤素、c1-c3烷基或c1-c3卤烷基；
9、r5和r6各自独立地选自卤素；
10、条件是，通式(i)所示化合物不是
11、在本发明某些实施方案中，其中：
12、r1选自c1-c3烷基；
13、r2选自c1-c3烷氧基或环丙基；
14、r3选自–cooh；
15、r4选自氢、c1-c3烷基或c1-c3卤烷基；
16、r5和r6各自独立地选自氢或卤素。
17、在本发明某些实施方案中，所述通式(i)选自以下化合物：
18、
19、在本发明某些实施方案中，所述晶型为(s)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-甲基苯甲酸的晶型，其中，所述晶型为无水晶型。
20、在本发明某些实施方案中，所述晶型为(s)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-甲基苯甲酸的晶型，其中，所述晶型为水合物，包含0.25到2个水，优选含有0.5个水、1个水或2个水。
21、在本发明某些实施方案中，所述水合物的水分子为管道水或结晶水。
22、在本发明某些实施方案中，所述晶型为(s)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-甲基苯甲酸的a晶型，其中：
23、晶型a的粉末x射线衍射图谱在2θ为9.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为13.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为20.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为8.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为24.4±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处或8处有特征峰。
24、更优选地，在本发明某些实施方案中，晶型a的粉末x射线衍射图谱在9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°或19.4±0.2°中的一处或多处特征峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为19.7±0.2°、20.4±0.2°、8.0±0.2°、15.3±0.2°、24.4±0.2°中的一处或多处特征峰，优选包含其中2处、3处或4处。例如：
25、9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°；
26、9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°；
27、9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、20.4±0.2°；
28、9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°；
29、9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、19.4±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°，8.0±0.2°、15.3±0.2°、24.4±0.2°；
30、更优选地，晶型a的粉末x射线衍射图谱在9.7±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°或19.4±0.2°中的一处或多处特征峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为19.7±0.2°、20.4±0.2°、8.0±0.2°、15.3±0.2°、24.4±0.2°中的一处或多处特征峰，优选包含其中2处、3处或4处。
31、在本发明某些实施方案中，使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的a晶型的x-射线特征特征峰如表1所示。
32、表1
33、
34、在本发明某些实施方案中，晶型a的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其dsc图谱基本如图2所示；其tga图谱基本如图3所示。
35、在本发明某些实施方案中，所述晶型为(s)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-甲基苯甲酸的b晶型，其中：
36、晶型b的粉末x射线衍射图谱在2θ为8.0±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为9.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为11.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为17.2±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.6±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为25.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为7.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为9.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为15.9±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有特征峰；
37、更优选地，在本发明某些实施方案中，晶型b的粉末x射线衍射图谱在2θ为8.0±0.2°、9.5±0.2°、11.3±0.2°或17.2±0.2°中的一处或多处特征峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、7.1±0.2°或9.9±0.2°中的一处或多处特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或6处。
38、更优选地，晶型b的粉末x射线衍射图谱在2θ为8.0±0.2°和9.5±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为11.3±0.2°和17.2±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.6±0.2°和25.1±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为7.1±0.2°和9.9±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
39、例如：
40、8.0±0.2°、9.5±0.2°、11.3±0.2°、17.2±0.2°；
41、8.0±0.2°、9.5±0.2°、11.3±0.2°、17.2±0.2°，19.1±0.2°，19.9±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°；
42、8.0±0.2°、9.5±0.2°、11.3±0.2°、17.2±0.2°，19.1±0.2°，19.9±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°，7.1±0.2°，9.9±0.2°；
43、在本发明某些实施方案中，使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的b晶型的x-射线特征特征峰如表2所示。
44、表2
45、
46、
47、在本发明某些实施方案中，晶型b的x-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；
48、在本发明某些实施方案中，所述晶型为(s)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-甲基苯甲酸的c晶型，其中：
49、晶型c的粉末x射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为9.7±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为12.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为19.5±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.1±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为21.4±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为8.9±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为11.3±0.2°处具有特征峰，或者在2θ为14.2±0.2°处具有特征峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有特征峰；
50、更优选地，在本发明某些实施方案中,晶型c的粉末x射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°、9.7±0.2°、12.4±0.2°或14.5±0.2°中的一处或多处特征峰；优选包含其中2-4处，更优选包含3-4处，最优选包含4处；任选的，进一步，还可以包含2θ为19.1±0.2°、19.5±0.2°、21.1±0.2°、21.4±0.2°、8.9±0.2°或11.3±0.2°中的一处或多处特征峰，优选包含其中2处、3处、4处或6处；
51、更优选地，晶型c的粉末x射线衍射图谱在2θ为7.1±0.2°和9.7±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为12.4±0.2°和14.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为19.1±0.2°、19.5±0.2°、21.1±0.2°和21.4±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.9±0.2°和11.3±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
52、在本发明某些实施方案中，使用cu-kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的b晶型的x-射线特征特征峰如表3所示。
53、表3
54、
55、
56、在本发明某些实施方案中，晶型c的x-射线粉末衍射图谱如图5所示。
57、在本发明某些实施方案中，所述的晶型为无水合物或溶剂合物。
58、本发明另一目的在于，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述所述化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
59、本发明进一步涉及一种在有需要的受试者中通过调节补体因子b治疗与补体旁路途径活化有关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用有效量的上述所述的化合物或其立体异构体以及盐，或上述所述的药物组合物。
60、进一步，其中所述疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地理性萎缩、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、vogt-koyangi-harada综合征、中期葡萄膜炎、鸟针性视网膜脉络膜炎，交感性眼炎、眼科类天疱疮、眼部天疱疮，视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化症、中风、格林-巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当或不理想的补体激活障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥反应、异种移植物排斥、il-2治疗期间白细胞介素2诱导的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注条件、心肌梗死、球囊血管成形术、体外循环或肾转流中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、传染病或败血症，免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、sle肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咳血、ards、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维源性粉尘疾病，肺纤维化、哮喘、过敏、支气管收缩、超敏性肺炎、寄生虫病、goodpasture综合征、肺血管炎、微量免疫型血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、原发性肾小球肾炎(igan)和肥胖、c3肾小球肾炎(c3g)、狼疮肾炎(ln)、免疫球蛋白a(iga)肾病、阵发性夜间血红蛋白尿症(pnh)、非典型溶血尿毒综合征(ahus)、早中期年龄相关性黄斑变性(e/i amd)、特发性膜性肾病、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(ic-mpgn)。
1.一种通式(i)所示化合物的晶型，化合物的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述通式(i)选自以下化合物：
4.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型选自(s)-4-(2,2-二氟-7-((5-甲氧基-7-甲基-1h-吲哚-4-基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)-3-甲基苯甲酸的晶型a、晶型b或晶型c；
5.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，
6.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，
7.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，
8.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，晶型a、晶型b、晶型c的x-射线粉末衍射图谱中相对峰强度为前十强的衍射峰位置分别与图1、图4、图5对应位置衍射峰的2θ误差为±0.2°～±0.5°，优选±0.2°～±0.3°，更优选±0.2°。
9.一种制备权利要求1-8任意一项所述化合物的晶型的方法，具体包括如下步骤：
10.根据权利要1-9所述的晶型，其特征在于，所述的晶型为无水合物或溶剂合物。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.如权利要求1-10中任一项所述化合物的晶型，或如权利要求11所述的药物组合物用于制备治疗与补体旁路途径活化有关的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症为通过调节补体因子b治疗与补体旁路途径活化有关的疾病或病症。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症选自年龄相关性黄斑变性、地理性萎缩、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、白塞氏葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、vogt-koyangi-harada综合征、中期葡萄膜炎、鸟针性视网膜脉络膜炎，交感性眼炎、眼科类天疱疮、眼部天疱疮，视网膜静脉阻塞、神经系统疾病、多发性硬化症、中风、格林-巴利综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适当或不理想的补体激活障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥反应、异种移植物排斥、il-2治疗期间白细胞介素2诱导的毒性、炎症性疾病、自身免疫性疾病的炎症、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注条件、心肌梗死、球囊血管成形术、体外循环或肾转流中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建后的肠系膜动脉再灌注、传染病或败血症，免疫复合物疾病和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、sle肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咳血、ards、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、纤维源性粉尘疾病，肺纤维化、哮喘、过敏、支气管收缩、超敏性肺炎、寄生虫病、goodpasture综合征、肺血管炎、微量免疫型血管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
