背景技术：
1、超过90％的人类基因经由选择式剪接产生多个成熟转录本。此过程对于在不同细胞及组织类型中、在发育过程期间以及响应于内部及外部信号来产生不同的转录本至关重要。选择式剪接不仅普遍发生于蛋白质编码基因，并且也普遍发生于大多数其他种类的基因，包括微小rna基因及长链非编码基因。剪接由剪接体进行。小核rna(snrna)为剪接体的关键组分。主要剪接体包含u1、u2、u4、u5及u6 snrna，并且其催化约95％的人类内含子的去除，而剩余的内含子(称为u12型内含子)由次要剪接体，包含u11、u12、u4atac、u5及u6atacsnrna去除。这些snrna与其相应蛋白质配偶体复合以形成小核核糖核蛋白(snrnp)的功能单元。
2、剪接是一个高度调控的过程，其中调控由顺式元件及反式因子共同施加。由snrna识别的顺式元件包括5'-剪接位点、3'-剪接位点及分支点，这些位点中的每一者均与由剪接体的组分识别的序列基序相关联。另外，存在内含子剪接强化子(ise)、内含子剪接沉默子(iss)、外显子剪接增强子(ese)和外显子剪接强化子(ess)，所有这些由许多通常称为rna结合蛋白(rbp)的反式因子识别。这些rbp中的一些以测序特异性方式直接与顺式元件结合，而其他rbp识别rna结构(例如rna双链体或未配对的环区)，又其他rbp经由蛋白质-蛋白质相互作用而发挥作用。在人类基因组中注释了约1600个rbp，并且所述rbp以细胞类型特异性方式表达并形成了用于剪接调控的广泛调控网络。
3、剪接失调与大约一半的人类疾病有关。一些疾病是由剪接体组分或rbp中的突变引起的，而其他是由诸如剪接位点、分支点或各种剪接强化子及沉默子的顺式元件中的突变引起的。尽管治疗这些疾病的当前方法，诸如基于crispr的基因组编辑、病毒辅助基因疗法或各种基于寡核苷酸的技术，不断改进，但所述方法仍面临着重大的技术及临床挑战。具体而言，基于寡核苷酸的治疗剂展示出不利的药代动力学、不可口服施用，并且不能有效地递送至许多组织，尤其是脑。小分子药物具有极佳的药代动力学、有效递送及生物可用率，并且直至最近才可用于调节rna剪接。然而，当前的分子来自几个有限的化学系列。因此，极需要开发额外小分子剪接调节剂(smsm)。
技术实现思路
1、此处，我们描述了一系列新颖小分子剪接调节剂(smsm)，其可用于治疗包括癌症的多种疾病。这些smsm靶向主要rna转录本的作为顺式元件，诸如剪接位点、分支点、剪接强化子或剪接沉默子的区域。这些区域可含有在rna双链体中未配对的核苷酸，称为凸起(bulge)。凸起可为天然存在的或由疾病引起的。当smsm与rna转录本接触时，其可能由剪接体或其他反式因子，最值得注意的为rna结合蛋白(rbp)结合。本文所报导的smsm可导致成熟转录本的序列或丰度发生改变，若转录本为蛋白质编码的，则此可能继而导致功能性蛋白质的序列或丰度的差异，或若转录本为非编码的，则导致功能性rna的序列或丰度的差异。
2、在一些方面中，本公开尤其提供了一种式(i)的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
5、a为饱和或部分不饱和的单环或双环4元至9元杂环烷基或nr1r2，其中所述杂环烷基包含1或2个氮环原子并且任选地被1、2、3或4个r6取代；
6、r1为包含1个氮环原子的杂环烷基，任选地被1、2、3或4个r6取代；
7、r2为氢、c1-7烷基或c3-8环烷基；
8、r3为h、卤基、c1-7烷基、or5、n(r5)2、c3-8环烷基或杂环烷基；
9、r4为芳基或包含2、3或4个独立地选自n、o和s的杂原子的双环9元杂芳基，其中r4任选地被1、2或3个r7取代；
10、各r5独立地为c1-7烷基、c3-8环烷基或杂环烷基；
11、各r6独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、-cooh、-c(o)-c1-c6烷基、-c(o)o-c1-c6烷基、c1-c7烷基、c1-c8杂烷基、c1-7烷氧基-杂环烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、-(ch2)0-2-c3-c8环烷基、4-7元单环杂环烷基、nh2、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)-c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)-c(o)-c1-c6烷基、-c(o)-nh2、-c(o)-nh(c1-c6烷基)和-c(o)-n(c1-c6烷基)2，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基或nh2取代，并且其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6烷氧基或nh2取代；或
12、同一碳上的两个r6可一起作为酮基(＝o)；或
13、两个r6一起形成c1-7亚烷基；
14、各r7独立地为卤基、氰基、c1-7烷基、c1-7卤烷基、c1-7烷氧基、c1-7卤烷氧基或c3-8环烷基，其中所述c1-7烷基任选地被oh取代；
15、r16为h、卤基、c1-7烷基、or5、n(r5)2、c3-8环烷基或杂环烷基；并且
16、r17为h、卤基、c1-7烷基、or5、n(r5)2、c3-8环烷基或杂环烷基。
17、在一些方面中，本公开提供了一种可通过以下获得或通过以下获得的化合物：用于制备如本文所描述的化合物的方法(例如包括本文所描述的一个或多个步骤的方法)。
18、在一些方面中，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
19、在一些方面中，本公开提供了一种如本文所描述的中间体，其适用于制备如本文所描述的化合物的方法中(例如中间体选自本文所描述的中间体)。
20、在一些方面中，本公开提供了一种治疗或预防有需要的受试者的本文所公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或本公开的药物组合物。
21、在一些方面中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的本文所公开的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或本公开的药物组合物。
22、在一些方面中，本公开提供了用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
23、在一些方面中，本公开提供了用于治疗本文所公开的疾病或病症的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
24、在一些方面中，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症的用途。
25、在一些方面中，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗本文所公开的疾病或病症的用途。
26、在一些方面中，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制造用于治疗或预防本文所公开的疾病或病症的药剂中的用途。
27、在一些方面中，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制造用于治疗本文所公开的疾病或病症的药剂中的用途。
28、在一些方面中，本公开提供了一种制备本公开的化合物的方法。
29、在一些方面中，本公开提供了一种制备化合物的方法，其包括本文所描述的一个或多个步骤。
30、除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语都具有本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文所描述的方法及材料相似或等效的方法及材料可用于本公开的实践或测试，但下文描述了适合的方法及材料。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献均以全文引用的方式并入。在发生冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法及实例仅为说明性的并且并不意图为限制性的。
31、本公开的其他特征及优点将从以下实施方式及权利要求中显而易见。
1.一种式(i)的化合物：
2.一种式(i)的化合物：
3.一种式(i)的化合物：
4.一种式(ii)的化合物：
5.一种式(ii)的化合物：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中各r6独立地为c1-7烷基、杂环烷基或c1-7烷氧基-杂环烷基，或两个r6一起形成c1-7亚烷基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中各r6独立地为甲基、乙基、异丙基、甲氧基-氮杂环丁烷基或吡咯烷基，或两个r6一起形成亚乙基或亚丙基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
10.如权利要求9所述的化合物，其中y为n。
11.如权利要求9所述的化合物，其中y为ch并且r9为(ch2)m-nr14r15。
12.如权利要求9至11中任一项所述的化合物，其中n为1。
13.如权利要求9至10和12中任一项所述的化合物，其中r9为氢、吡咯烷基或甲氧基-氮杂环丁烷基。
14.如权利要求9至13中任一项所述的化合物，其中r10为氢、甲基、乙基或异丙基。
15.如权利要求9至14中任一项所述的化合物，其中r11为氢或甲基。
16.如权利要求9至15中任一项所述的化合物，其中r12为氢或甲基。
17.如权利要求9至16中任一项所述的化合物，其中r13为氢。
18.如权利要求9至17中任一项所述的化合物，其中r9和r10一起形成亚丙基。
19.如权利要求9至17中任一项所述的化合物，其中r10和r11一起形成亚乙基。
20.如权利要求9至19中任一项所述的化合物，其中r14和r15一起形成亚丙基或亚丁基。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中a为
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中a为哌嗪基、二氮杂环庚基、八氢吡咯并吡嗪基、二氮杂螺辛基、吡咯烷基、八氢吡咯并吡咯基、二氮杂螺壬基、二氮杂螺庚基或二氮杂双环辛基，其中哌嗪基、二氮杂环庚基、八氢吡咯并吡嗪基、二氮杂螺辛基、吡咯烷基、八氢吡咯并吡咯基、二氮杂螺壬基、二氮杂螺庚基或二氮杂双环辛基各自任选地被1、2、3或4个r6取代。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中a为nr1r2。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中a为
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中r4为包含2个独立地选自n和o的杂原子的双环9元杂芳基，任选地被1、2或3个r7取代。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中r4为包含两个独立地选自n和o的杂原子的双环9元杂芳基，被1或2个r7取代。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4为
28.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4为
29.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4为咪唑并[1,2-a]吡嗪、苯并[d]噁唑、三唑并哒嗪基或咪唑并[1,2-a]吡嗪，其中咪唑并[1,2-a]吡嗪、苯并[d]噁唑、三唑并哒嗪基或咪唑并[1,2-a]吡嗪各自任选地被1、2、3或4个r7取代。
30.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4为
31.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中r4为
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其选自表1的化合物，或选自本公开。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用作治疗活性物质。
34.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用作小分子剪接调节剂。
35.一种药物组合物，其包含如权利要求1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
36.一种治疗或预防有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至34所述的化合物或如权利要求35所述的药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为白血病癌。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为结直肠癌、乳腺癌或前列腺癌。
39.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为液体癌症。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。
41.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胃癌、急性单核细胞白血病、乳腺癌、肝细胞癌、肺泡状软组织肉瘤、骨髓瘤、皮肤黑色素瘤、胰腺癌、腺癌、增殖腺炎、腺样囊性癌、胃肠道间质瘤、肉瘤、前列腺腺癌、何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、肾细胞癌、移行细胞癌、结直肠癌、慢性淋巴细胞白血病、退行性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌或宫颈癌。
42.如权利要求36所述的方法，其中所述癌症为实体癌或实体瘤。
