本发明涉及抗癫痫药物，尤其涉及一种1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、癫痫(epilepsy)是一种常见的神经系统疾病，其特征是大脑神经元异常放电导致的自发性反复惊厥，会造成神经元损伤甚至死亡以及神经网络的改变。癫痫的发病机制包括兴奋性和抑制性神经递质的失衡、神经递质激活的受体与离子通道的表达改变等。根据临床发作类型，可将癫痫发作分为全身强直－阵挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、部分性发作、特殊性发作及癫痫持续状态等。全球现有约6500万癫痫患者，中国约有1000万患者，药物治疗仍然是其首选治疗方法。
2、目前已上市及在研的大部分抗癫痫药物主要以离子通道为靶点，通过降低神经系统的兴奋性发挥药理作用。其作用机制包括：1)抑制电压门控钠离子通道：电压门控钠离子通道是构成神经元动作电位快速去极化支的主要离子通道，抑制钠离子通道电流可以抑制动作电位的产生和传递，代表药物为卡马西平和苯妥英钠。2)增强gabaa受体活性：gabaa受体被内源性神经递质gaba激活，产生抑制性cl－电流，增强gabaa受体的活性能够降低细胞膜电位，减少神经元可兴奋性，是苯二氮类抗癫痫药的作用靶点。3)激活电压门控钾离子通道：钾通道开放后，钾离子大量外流，细胞膜电位降低。葛兰素史克研发的瑞替加滨是首个治疗癫痫的钾通道开放剂。4)抑制离子型谷氨酸受体：谷氨酸是中枢神经系统中重要的神经递质，离子型谷氨酸受体与阳离子通道偶联，分为nmda、ka和ampa三种类型。谷氨酸介导的神经元过度兴奋在诱发癫痫发作中起关键作用，故抑制离子型谷氨酸受体可治疗癫痫。代表性药物有nmda受体拮抗剂氯胺酮和ampa受体拮抗剂吡仑帕奈。5)抑制电压门控钙离子通道：电压门控钙离子通道按激活电压和电流特性可分为l型、t型、n型、r型及p/q型钙离子通道，抗癫痫药加巴喷丁和普瑞巴林是n型钙离子通道抑制剂，乙琥胺是t型钙离子通道抑制剂。
3、丙戊酸钠是一种临床常用的广谱抗癫痫药物，用于治疗癫痫患者的全身性和部分性发作。近年来大量研究表明，丙戊酸钠还可改善癫痫持续状态的控制率。丙戊酸钠的作用机制主要是通过使抑制性神经递质γ氨基丁酸(gaba)的浓度增加,增强神经元突触后抑制以达到抗癫痫的作用。此外，虽然市售的抗癫痫药物多达几十种，但是仍有约30％的患者由于副作用、特异反应或药物耐受等原因，无法通过应用现有药物控制癫痫病情。因此，开发新型高效、低毒的抗癫痫药物仍具有重要的临床价值和意义。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物及其制备方法和应用，以解决现有技术中市售抗癫痫药物不能有效控制病情的技术问题。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物，所述1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物具有式(ⅰ)所示的结构：
4、
5、本发明提供了一种1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物的制备方法，包括以下步骤：
6、(1)将化合物1a与二氯甲烷混合，之后加入化合物1b进行反应，得到化合物1c；
7、(2)将化合物1c、化合物1d、三氯化铝顺次与二氯甲烷混合后进行反应，得到化合物1e；
8、(3)将化合物1e、硼氢化钠溶液、氢氧化钠溶液顺次与四氢呋喃混合后进行反应，得到化合物1f；
9、(4)将化合物1f、醋酸钠与乙酸酐混合后进行反应，得到1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物；
10、所述化合物1a为所述化合物1b为所述化合物1d为
11、作为优选，所述步骤(1)中，化合物1a、二氯甲烷和化合物1b的质量体积比为23～27g：130～170ml：93～97g。
12、作为优选，所述步骤(1)中，反应的温度为20～30℃，反应在搅拌条件下进行，直到搅拌条件下无气泡产生时反应结束。
13、作为优选，所述步骤(2)中，化合物1c、化合物1d、三氯化铝和二氯甲烷的质量体积比为22～27g：30～33g：26～30g：80～120ml；
14、所述化合物1c为
15、作为优选，所述步骤(2)中，所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为2～3h。
16、作为优选，所述步骤(3)中，化合物1e、硼氢化钠溶液和四氢呋喃的质量体积比为40～45g：18～22ml：140～160ml，其中硼氢化钠溶液的浓度为0.8～1.0g/ml；
17、所述化合物1e为
18、作为优选，所述步骤(3)中，反应的温度为50～65℃，反应的时间为2～4h。
19、作为优选，所述步骤(4)中，化合物1f、醋酸钠与乙酸酐的质量体积比为38～45g：7～10g：200～230ml；
20、所述化合物1f为
21、所述反应的温度为120～140℃，反应的时间为2～4h。
22、本发明提供了一种1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物在制备抗癫痫药物中的应用。
23、本发明提供的1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物可以加上药学上可接受的辅料制成不同剂型，其可被制成液体剂型如乳状注射液、口服乳剂等；本领域技术人员采用常规技术手段，也可将其制备成固体剂型如片剂、胶囊剂等；所述的剂型使用时经静脉注射、肌肉注射、口服等途径给药，只要使本发明式(i)所示结构的化合物到达作用部位、达到有效浓度即可。
24、本发明的有益效果：
25、(1)本发明提供的1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物能够降低戊四唑导致的癫痫发作等级与发生率，还可明显延长癫痫阵挛性发作和强直性发作的潜伏期，且作用效果具有剂量依赖关系.
26、(2)本发明提供的1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物能够显著降低锂－匹罗卡平导致的大鼠癫痫模型急性期的癫痫发作等级，提高大鼠生存率，且效果优于广谱抗癫痫药物－丙戊酸钠。
1.一种1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物，其特征在于，所述1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物具有式(ⅰ)所示的结构：
2.权利要求1所述的1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物1a、二氯甲烷和化合物1b的质量体积比为23～27g：130～170ml：93～97g。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应的温度为20～30℃，反应在搅拌条件下进行，直到搅拌条件下无气泡产生时反应结束。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物1c、化合物1d、三氯化铝和二氯甲烷的质量体积比为22～27g：30～33g：26～30g：80～120ml；
6.根据权利要求2或3或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为2～3h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物1e、硼氢化钠溶液和四氢呋喃的质量体积比为40～45g：18～22ml：140～160ml，其中硼氢化钠溶液的浓度为0.8～1.0g/ml；
8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应的温度为50～65℃，反应的时间为2～4h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，化合物1f、醋酸钠与乙酸酐的质量体积比为38～45g：7～10g：200～230ml；
10.一种权利要求1所述的1-(环丁亚基甲基)-2,4,5-三甲氧基苯化合物在制备抗癫痫药物中的应用。
