本发明涵盖大规模(优选地在cgmp条件下)制备包含活性药物成分和药品的微米或亚微米大小的颗粒的方法。该系统和方法包括低温冷却系统，所述低温冷却系统包括罩壳和冷氮气回流增压室，所述增压室局部增强冷却效果，从而减少产品损失并提高产品产量。
背景技术：
1、在不限制本发明范围的情况下，本背景技术是结合用于大规模生产稳定的亚微米大小的活性药剂颗粒的系统和方法来描述的。
2、生产高比表面稳定的亚微米和微米大小的颗粒的能力创造了包括但不限于口服、可注射和肺部递送应用的机会。稳定的亚微米颗粒对于肺部递送也具有许多特定优势。尽管为了有效地进行肺深部递送，颗粒需要具有约1与约3μm之间的空气动力学直径，但亚微米颗粒可以形成多孔纳米聚集微粒，从而可以有效地递送到肺部。与致密的微米大小的粉末相比，高度多孔的气溶胶颗粒具有优势，包括在肺中更快地溶解，从而增强长期反应。
3、本发明涉及一种用于生产稳定亚微米颗粒的薄膜冷冻(tff)系统和及方法。将含有活性剂(可选地包含一种或多种赋形剂)的水性和/或有机溶液和/或浆液的液滴滴落在旋转的不锈钢滚筒上。该滚筒是空心的，并且里面充满了冷冻剂。撞击后，液滴会扩散成薄膜，薄膜在不到一秒的时间内冷冻。安装在旋转滚筒表面的刮刀片不断将冷冻的薄膜从滚筒上去除，并收集到容器中，然后进行冻干。
4、在现行良好生产条件(cgmp)下进行工艺规模(例如大规模)低温合成时，面临的挑战主要在于cgmp工艺的扩大以及最终药品质量控制和一致性的步骤。在cgmp环境中进行大规模低温合成时，维持稳定且零下的轧辊表面温度(优选地-50℃以下)至关重要，同时也要防止在收集冰过程中发生融化，这可能会损坏冻干后获得的最终所期望的干粉结构。
5、发明人意外地发现，覆盖整个系统或至少部分系统的罩壳的加入允许冷冻滚筒以及积聚药品冰的罩壳内环境气体温度的局部受控冷却。此外，发明人进一步发现，气体增压室的加入能够有效利用和控制穿过冷冻积聚药品的冷气体的流动，从而进一步确保产品质量和冰稳定性(例如，产品不会回熔)。
技术实现思路
1、本发明涵盖用于大规模(例如商业质量)薄膜冷冻工艺的系统和方法，所述薄膜冷冻工艺用于生产具有增加的产量、减少的污染和改善的安全性的活性剂或包含活性剂的组合物。大规模方法(例如，cgmp或cglp质量标准)提供了一种高效而稳健的工艺，用于冷冻商业规模量的活性剂、随后的冻干或升华，以形成稳定的微米和亚微米大小的颗粒形式的干粉制剂。
2、通常，本发明涵盖一种用于活性药物成分的薄膜冷冻的系统，其包括冷冻辊筒组件，该冷冻辊筒组件包括：(1)冷冻缸组件；(2)刮刀组件；(3)框架组件；(4)发送机组件；以及(5)歧管组件，其中该冷冻缸组件维持在稳定的零摄氏度以下的温度，以冷冻药品。
3、在某些实施方案中，该系统还包括罩壳，该罩壳可选地覆盖整个系统组件或组件(1)至组件(5)中每一者的至少一部分。发明人意外地发现，该罩壳：(i)允许局部冷液n2环境维持稳定的零度以下的温度和低湿度环境；(ii)使低温冷冻设备更安全地运行；(iii)通过减少冰回融的发生来提高最终产品质量；以及(iii)减少由生物负荷(例如，细菌)或空气中的颗粒(包括活性和非活性颗粒(viable and non-viable particulates))造成的无意污染。
4、在某些实施方案中，使用低温源将冷冻缸组件维持在稳定的零摄氏度以下的温度。
5、在某些实施方案中，低温源是能够达到低温的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体。
6、在某些实施方案中，该系统还包括至少一个气体增压室，以允许低温液体、低温气体或传热流体在整个系统中再循环。
7、在某些实施方案中，该系统还包括过滤器或过滤系统，以过滤进入罩壳的低温源，从而去除进入系统的生物负载和/或颗粒物(包括活性和非活性颗粒)。
8、在某些实施方案中，低温固体、低温气体、低温液体或传热流体能够达到-50℃以下，优选地-70℃以下，更优选地-100℃以下的温度。在某些实施方案中，低温源接触冷冻缸组件以维持稳定的零摄氏度以下的温度。在某些实施方案中，低温液体接触冷冻缸组件以维持稳定的零摄氏度以下的温度。在某些实施方案中，该系统还包括热交换器以维持稳定的零摄氏度以下的温度。
9、在某些实施方案中，低温液体是惰性液体或气体。在某些实施方案中，惰性液体或气体是液氮或液氩。
10、在某些实施方案中，低温固体是干冰。
11、在某些实施方案中，活性剂包括小分子活性剂或生物活性剂。
12、在某些实施方案中，该系统包括在外壳内。
13、在其他实施方案中，本发明涵盖一种用于药品的大规模薄膜冷冻的系统，其包括：(i)冷冻辊筒组件，其包括：(1)冷冻缸组件；(2)刮刀组件；(3)框架组件；(4)电机组件；(5)歧管组件；以及(6)覆盖组件(1)至组件(5)中每一者的至少一部分的罩壳，其中冷冻缸组件维持在稳定的零摄氏度以下的温度，以冷冻活性剂。
14、在某些实施方案中，使用低温源将冷冻缸组件维持在稳定的零摄氏度以下的温度。
15、在某些实施方案中，该系统还包括至少一个气体增压室，以允许低温源在系统中再循环。
16、在某些实施方案中，该系统还包括过滤器或过滤系统，以过滤进入罩壳的低温源，从而去除进入系统的生物负载和/或颗粒物(包括活性和非活性颗粒)。
17、在某些实施方案中，低温源是能够达到低温的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体。
18、在某些实施方案中，低温源接触冷冻缸组件以维持稳定的零摄氏度以下的温度。在某些实施方案中，低温固体、低温气体、低温液体或传热流体能够达到-50℃以下、优选地-70℃以下、更优选地-100℃以下的温度。
19、在某些实施方案中，低温液体接触冷冻缸组件以维持稳定的零摄氏度以下的温度。在某些实施方案中，低温液体是惰性液态气体。在某些实施方案中，惰性液态气体是液氮或液氩。
20、在某些实施方案中，低温固体是干冰。
21、在某些实施方案中，活性剂包括小分子活性剂或生物剂。在某些实施方案中，活性剂溶解在水性或有机溶剂或药学上可接受的载体中。
22、在某些实施方案中，该系统包括在外壳内。
23、在另一个实施方案中，本发明涵盖一种用于大规模薄膜冷冻形成活性剂的方法，其包括：(a)利用本文公开的系统，该方法包括：(i)将冷冻缸组件的固体表面冷却至低于-70℃；(ii)将活性剂溶解或分散到溶液中；(iii)使溶液与冷冻缸组件的冷固体表面接触，从而冷冻溶液。
24、在某些实施方案中，使用低温源来冷却冷表面。
25、在某些实施方案中，低温源是能够达到低温的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体。
26、在某些实施方案中，该系统还包括覆盖组件(1)至组件(5)中每一者的至少一部分的罩壳。
27、在某些实施方案中，使用低温源将冷冻缸组件维持在稳定的零摄氏度以下，优选地-50℃以下的温度。
28、在某些实施方案中，该系统还包括至少一个气体增压室，以允许低温液体、低温气体或传热流体在该系统中循环。
29、在某些实施方案中，该系统还包括过滤器或过滤系统，以过滤进入罩壳的低温源，从而去除进入系统的生物负载和/或颗粒物(包括活性和非活性颗粒)。
30、在某些实施方案中，低温固体、低温气体、低温液体或传热流体能够达到-50℃以下、优选地-70℃以下、更优选地-100℃以下的温度。
31、在某些实施方案中，低温源接触冷冻缸组件以维持稳定的零摄氏度以下的温度。
32、在某些实施方案中，低温液体接触冷冻缸组件以维持稳定的零摄氏度以下的温度。在某些实施方案中，该系统还包括热交换器以维持稳定的零摄氏度以下的温度。
33、在某些实施方案中，低温液体是惰性液态气体。在某些实施方案中，惰性液态气体是液氮或液氩。
34、在某些实施方案中，低温固体是干冰。
35、在某些实施方案中，组合物或活性剂包括小分子活性剂或生物活性剂。
36、在某些实施方案中，该系统包括在外壳内。
37、可以在单独的步骤中去除溶剂，例如，通过升华或冻干。
38、在某些实施方案中，所得颗粒具有小于0.05微米至25微米的平均体积平均粒度。
39、在某些实施方案中，所得颗粒具有至少2m2/g、至少4m2/g、至少6m2/g、至少8m2/g或至少10m2/g的表面积。
40、在某些实施方案中，所得颗粒表现出比未加工的活性剂或药品至少好1.5倍、好2倍、好2.5倍、好3倍、好3.5倍、好4倍、好4.5倍或好5倍的体外溶解速率。
41、在某些实施方案中，使用能够达到低温的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体来冷却冷表面。
42、在某些实施方案中，水性或有机溶剂包括但不限于水、醇、醚、卤化碳、烃、卤代烃、芳香烃、酯、醋酸盐、有机酸、胺、酮、砜、腈、碳酸盐，和它们的组合。
43、在某些实施方案中，颗粒分散于水中之后的颗粒的平均体积平均粒度为约0.05微米至约150微米。
44、在某些实施方案中，该溶液还包含至少一种稳定剂。
45、在某些实施方案中，稳定剂选自由以下组成的组：磷脂、表面活性剂、聚合物表面活性剂、囊泡、选自共聚物、均聚物和嵌段聚合物的聚合物、分散助剂，以及它们的组合。
46、在某些实施方案中，使用冻干、升华或蒸发去除溶剂。
47、在某些实施方案中，本发明涵盖使用封闭系统，其中活性剂溶解和/或分散在一种或多种溶剂中；喷洒或滴落包括溶解和/或分散的生物剂或药剂的溶剂液滴，使得活性成分暴露于小于约50、100、150、200、250、200、400或500-1面积/体积的汽-液界面，以例如增加稳定性；以及使液滴与冷冻表面接触，液滴与表面之间的温差为至少30℃，其中该表面将液滴冷冻成厚度小于约500微米并且表面积与体积之比在约25至约500cm-1之间的薄膜。
48、在某些实施方案中，用于薄膜冷冻的大规模系统和方法改善了活性剂的物理化学性质，从而通过经由快速诱导成核，然后经由聚合物稳定和溶剂固化来阻止颗粒生长，生成例如具有显著扩大的表面积、更高的溶解速率和过饱和度的无定形纳米结构化聚集体，来提高生物利用度。
49、在某些实施方案中，低温冷却活性剂的大规模系统和方法可改善体外和体内宏观性能。
50、在另一个实施方案中，本发明涵盖一种用于活性剂薄膜冷冻的大规模低温系统，该系统使用可选地包括在外壳内的冷冻辊筒组件(参见图1和图2)，其中冷冻辊筒组件包括覆盖冷冻辊筒组件系统的一部分或全部的罩壳，其中由于比原本存在的更冷更干(即干燥)的加工环境以及氧气置换气体的遏制，罩壳系统的加入令人惊讶和意外地提高了纯度、产量和安全性。在各种实施方案中，罩壳可防止标准cgmp空气中存在的湿气在滚筒上积聚冰，所述冰将降低工艺的冷冻速率。此外，通过确保冷冻轧辊组件和冰收集器附近局部温度稳定在零度以下，罩壳可避免冷冻后回融。
51、在某些实施方案中，本发明涵盖用于活性剂的干粉制剂的大规模薄膜冷冻制造的系统和方法，其中该系统包括罩壳。
52、在各种实施方案中，包括罩壳的本发明的系统和方法提供了以下令人惊讶和意外的结果：
53、a.罩壳维持内部环境，使得当液氮蒸发时，它会使封闭系统内的内部大气干燥，以防止轧辊上形成冰；
54、b.罩壳允许局部冷液体和放出的气态n2环境以维持稳定的零度以下环境空气温度，以防止冰产品回融，所述冰产品回融将破坏最终粉末纳米结构化特性；
55、c.该罩壳还提高操作环境的坚固性，并允许安全收集和排出废气n2；并且
56、d.该罩壳可减少最终干粉制剂的颗粒损失，防止工人无意中吸入，并避免空气中的颗粒无意中造成污染。
57、在各种实施方案中，罩壳由例如铝、聚合物、塑料或不锈钢或它们的组合构成。
58、在某些实施方案中，低温系统包括与冷冻缸组件相邻且包括冷冻缸组件的冷冻区。在某些实施方案中，低温系统优选地使用液氮或其他合适的冷冻剂(例如，液氩和传统制冷剂)进行冷却。在某些实施方案中，低温系统优选地使用包括氯氟烃、氢氯氟烃和氢氟烃在内的制冷剂进行冷却。在某些实施方案中，该系统还包括一个收集托盘，该收集托盘包括冰片或由冰片冷却，所述冰片优选地是干冰(即，冷冻co2)，或其他适当的低温材料。在某些实施方案中，干冰片不与薄膜冷冻收集产品接触。在某些实施方案中，低温系统将稳定状态温度维持在约±10℃内。在其他实施方案中，低温系统将恒温维持在约±2℃内。在某些实施方案中，罩壳为双层玻璃的，玻璃之间有空间，以改善系统的绝缘性和稳定温度。
59、在某些实施方案中，该系统包括在外壳内。在其他实施方案中，外壳包括至少一个传送带，用于使产品移动通过系统。薄膜冷冻系统和罩壳系统也可以可选地包括至少一个位于罩壳上的传感器，该传感器被配置为检测例如冷冻缸组件或收集组件上的温度、压力和/或产品量。
60、在某些实施方案中，包括在外壳中的传送带被配置为响应于至少一个传感器的检测而线性移动系统。外壳还可以包括至少一条轨道，其中，至少一条线性传送带被封闭在该至少一条轨道内，例如，以允许在外壳内转移所生产的产品。
61、在某些实施方案中，冷冻辊筒组件包括将液体冷却剂恒定注入到系统的冷冻区中。在某些实施方案中，液体冷却剂是液氩或液氮。在某些实施方案中，液体冷却剂是液氮。
62、在某些实施方案中，液氮可以加压或处于真空状态，以消除由于体积膨胀而导致的流动中断。
63、在某些实施方案中，冷冻辊筒组件系统的罩壳组件允许隔离入口(例如，冷却剂供应入口)管，使得液氮将以-90℃以下的温度到达冷冻辊筒组件和收集盘。在某些实施方案中，罩壳组件还防止液体流形成气泡或最小化液体流形成的气泡，以免产生限制冷却功率的气阻条件。在某些实施方案中，系统在液体-蒸汽系统的临界点附近运行，使得蒸汽相比在接近大气压力下运行时更密集。这使得液体进入蒸汽相的体积膨胀大大减少，并使所得的蒸汽相成为更有效的冷却剂。
64、在某些实施方案中，低温薄膜冷冻方法包括初始冷却，当系统启动时，使用液氮将包括收集组件和冷冻缸组件以及系统相关部件在内的系统从室温冷却至目标冷却温度。包括在系统内的收集组件用干冰片冷却，然后使用液氮进一步冷却整个系统。
1.一种用于活性剂或组合物的薄膜冷冻的系统，所述系统包括：
2.如权利要求1所述的系统，其还包括覆盖组件(1)至组件(5)中每一者的至少一部分的罩壳。
3.如权利要求2所述的系统，其中所述罩壳的至少一部分是双层玻璃罩壳。
4.如权利要求1所述的系统，其还包括至少一个气体增压室，以允许低温液体、低温气体或传热流体在所述系统内循环。
5.如权利要求1所述的系统，其中低温源是能够维持-50℃以下的温度的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体。
6.如权利要求4所述的系统，其还包括过滤器或过滤系统，以过滤进入所述罩壳的低温源，从而减少或去除进入所述系统的活性和非活性颗粒。
7.如权利要求1所述的系统，其中所述低温固体、低温气体、低温液体或传热流体能够维持低于-50℃的温度。
8.如权利要求1所述的系统，其中低温气体接触所述冷冻缸组件以维持-50℃以下的温度。
9.如权利要求1所述的系统，其中低温液体接触所述冷冻缸组件以维持-50℃以下的温度。
10.如权利要求1所述的系统，其还包括热交换器以维持-50℃以下的温度。
11.如权利要求4所述的系统，其中所述低温液体是惰性液化气体。
12.如权利要求11所述的系统，其中所述惰性液态气体是液化氦、液化氮或液化氩、或它们的组合。
13.如权利要求5所述的系统，其中所述低温源是干冰。
14.如权利要求1所述的系统，其中所述活性剂或组合物包括小分子活性剂或生物活性剂。
15.一种用于活性剂或组合物的薄膜冷冻的系统，所述系统包括：
16.如权利要求15所述的系统，其中所述罩壳的至少一部分是双层玻璃罩壳。
17.如权利要求15所述的系统，其中使用低温源将所述冷冻缸组件的温度维持在-50℃以下。
18.如权利要求17所述的系统，其还包括至少一个气体增压室，以允许低温源在所述系统中循环。
19.如权利要求17所述的系统，其中所述低温源是能够维持低温的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体。
20.如权利要求19所述的系统，其中低温源接触所述冷冻缸组件以维持-50℃以下的温度。
21.如权利要求15所述的系统，其中低温液体接触所述冷冻缸组件以维持-50℃以下的温度。
22.如权利要求21所述的系统，其中所述低温液体是惰性液态气体。
23.如权利要求22所述的系统，其中所述惰性液态气体为液化氦、液化氮或液化氩。
24.如权利要求19所述的系统，其中所述低温固体是干冰。
25.一种用于活性剂或组合物的薄膜冷冻的方法，所述方法包括：
26.如权利要求25所述的方法，其中使用低温源冷却所述冷冻缸的所述表面。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述低温源是能够维持-50℃以下的温度的低温固体、低温气体、低温液体或传热流体。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述系统还包括至少一个气体增压室，以允许低温液体、低温气体或传热流体在所述系统中循环。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述系统还包括过滤器或过滤系统，以过滤进入所述罩壳的低温源，从而减少或去除进入所述系统的活性和非活性颗粒。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述低温固体、低温气体、低温液体或传热流体能够维持-50℃以下的温度。
31.如权利要求30所述的方法，其中低温液体接触所述冷冻缸组件。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述低温液体是惰性液化气体。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述惰性液化气体为液化氦、液化氮或液化氩。
34.如权利要求30所述的方法，其中所述低温固体是干冰。
35.如权利要求25所述的方法，其中所述液体载体是水、醇、醚、卤化碳、烃、卤代烃、芳香烃、酯、醋酸盐、有机酸、胺、酮、砜、腈、碳酸盐，或它们的组合。
