本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种酒石酸泰万菌素纳米混悬液及其制备方法和应用。
背景技术：
1、酒石酸泰万菌素，又称为酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素，是第三代动物专用大环内酯类抗生素。由泰乐菌素a经化学改造生成的衍生物，主要作用于革兰氏阳性菌和支原体，且对部分革兰氏阴性菌均有较明显的抑制作用。目前国内已批准酒石酸泰万菌素预混剂和可溶性粉，广泛应用于治疗禽畜呼吸道及消化道疾病。
2、泰万菌素具有高效、低毒、低残留等优点，且不会产生大环内酯类抗生素之间的交叉耐药。然而，酒石酸泰万菌素原料在水中的溶解度难以达到目前规模养殖使用加药器所要求的高浓度。酒石酸泰万菌素在水中溶解，根据原料来源不同其溶水性经测定在5000ppm左右。在临床应用中因为酒石酸泰万菌素是通过生物发酵得到原料，其制剂高浓度水溶液会出现絮状物，需要长时间搅拌才能溶解彻底。规模化养殖场给药方式最常用的是通过饮水给药，制剂出现絮状物会堵塞水线与饮水头，极大地限制了该产品在临床上的应用，并且无法满足现代化养殖业对药物在高浓度的稳定性要求，亟需对其溶解度、顺应性及稳定性进行改进。
3、因此，提供一种酒石酸泰万菌素纳米混悬液，提高药物的溶解度和生物利用度具有良好的应用前景。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种酒石酸泰万菌素纳米混悬液及其制备方法和应用。本发明提供的酒石酸泰万菌素纳米混悬液作为酒石酸泰万菌素的一种新剂型，可以显著提高酒石酸泰万菌素的溶解度、溶出速率和生物利用度，在制备治疗禽畜呼吸道及消化道疾病的药物中具有良好的应用前景。
2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：
3、第一方面，本发明提供了一种酒石酸泰万菌素纳米混悬液，所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备原料包括：酒石酸泰万菌素、助溶剂、碱性试剂、稳定剂、结晶助剂和水；
4、所述结晶助剂包括壳聚糖、聚维酮、聚山梨醇酯或羧甲基纤维素钠中的任意一种或至少两种的组合。
5、本发明通过引入结晶助剂，将溶解度较差的酒石酸泰万菌素制备得到纳米混悬液，显著提高了药物的溶解度、溶出度和生物利用度，且该混悬液中采用水为溶剂，有效避免了引入有机溶剂带来的毒性，对靶动物无刺激性、毒副作用小，可用于治疗禽畜呼吸道及消化道疾病。
6、优选地，所述结晶助剂包括壳聚糖和聚维酮的组合。
7、优选地，所述壳聚糖和聚维酮的质量比为1.5:1-5:1（例如可以是2:1、2.5:1、3:1、4:1、4.5:1等）。
8、本发明中，添加壳聚糖后体系带正电，zeta电位绝对值大于30mv，体系更加稳定，不容易团聚；聚维酮作为结晶稳定剂可维持晶体大小和体系稳定，减少体系中晶体聚集、结块、晶体生长或转晶的可能性；二者在特定比例下进行复配，起到协同增效的技术效果，可以辅助纳米晶的稳定生成，所得到的纳米晶粒径较小、分散性较好。
9、优选地，以所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的体积为100 ml计，所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备原料包括：酒石酸泰万菌素1-5 g（例如可以是1.5 g、2 g、2.5 g、3g、3.5 g、4 g、4.5 g等）、助溶剂10-30 g（例如可以是14 g、18 g、22 g、26 g等）、碱性试剂0.5-2 g（例如可以是0.75 g、1 g、1.5 g、1.75 g等）、稳定剂0.2-0.8 g（例如可以是0.3 g、0.4 g、0.5 g、0.6 g、0.7 g等）、结晶助剂0.2-1.2 g（例如可以是0.3 g、0.4 g、0.5 g、0.6g、0.7 g、0.8 g、0.9 g、1 g、1.1 g等）和水75-90 ml（例如可以是76 ml、78 ml、80 ml、82ml、84 ml、86 ml、88 ml等）。
10、优选地，所述助溶剂包括醋酸或盐酸中的任意一种或两种的组合。
11、优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钠或氢氧化钾中的任意一种或两种的组合。
12、优选地，所述稳定剂包括聚乙烯醇、泊洛沙姆188或吐温80中的任意一种或至少两种的组合。
13、优选地，所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备原料还包括防腐剂。
14、优选地，以所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的体积为100 ml计，所述防腐剂的用量为0.1-0.3 g（例如可以是0.12 g、0.15 g、0.18 g、0.2 g、0.22 g、0.25 g、0.28 g等）。
15、优选地，所述防腐剂包括尼泊金甲酯或尼泊金乙酯中的任意一种或其两种的组合。
16、第二方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
17、（1）将酒石酸泰万菌素、结晶助剂、助溶剂和水混合，经搅拌溶解，得到酒石酸泰万菌素溶液；
18、（2）将碱性试剂加入步骤（1）得到的酒石酸泰万菌素溶液中，得到酒石酸泰万菌素纳米晶初始混悬液；
19、（3）将稳定剂、防腐剂和步骤（2）得到的酒石酸泰万菌素纳米晶初始混悬液混合，随后进行均质处理，得到所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液。
20、本发明提供的酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备方法结合酸碱沉淀结晶和高压均质分散技术，所获得的酒石酸泰万菌素纳米混悬液粒径小、分散性好，显著提升了药物的溶解度、溶出度和生物利用度。
21、优选地，步骤（1）中，所述混合的温度为35-45℃（例如可以是36℃、38℃、40℃、42℃、44℃等）。
22、优选地，所述搅拌的速率为700-1200 rpm（例如可以是800 rpm、900 rpm、950rpm、1000 rpm、1100 rpm等）。
23、优选地，所述搅拌的时间为15-30 min（例如可以是16 min、18 min、20 min、22min、24 min、26 min、28 min等）。
24、优选地，步骤（2）中，所述碱性试剂以水溶液的形式滴加加入。
25、优选地，所述碱性试剂的水溶液中碱性试剂的浓度为1.0-5.0 mol/l（例如可以是1.5 mol/l、2 mol/l、2.5 mol/l、3 mol/l、3.5 mol/l、4 mol/l、4.5 mol/l等）。
26、优选地，所述滴加的速率为0.5-1.5 ml/min（例如可以是0.6 ml/min、0.7 ml/min、0.8 ml/min、0.9 ml/min、1.0 ml/min、1.1 ml/min、1.2 ml/min、1.3 ml/min、1.4 ml/min等）。
27、优选地，所述滴加的温度为35-45℃（例如可以是36℃、38℃、40℃、42℃、44℃等）。
28、优选地，所述滴加在搅拌下进行。
29、优选地，所述搅拌的速率为750-1000 rpm（例如可以是800 rpm、850 rpm、900rpm、950 rpm等）。
30、优选地，步骤（3）中，所述稳定剂以水溶液的形式加入。
31、优选地，所述稳定剂的水溶液的制备方法包括：将稳定剂和水混合，经加热和搅拌后，得到稳定剂的水溶液。
32、优选地，所述加热的温度为80-100℃（例如可以是82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、98℃等）。
33、优选地，所述搅拌的速率为500-800 rpm（例如可以是550 rpm、600 rpm、650 rpm、700 rpm、750 rpm等）。
34、优选地，所述均质的压力为14000-22000 psi（例如可以是15000 psi、16000 psi、17000 psi、18000 psi、19000 psi、20000 psi、21000 psi等）。
35、优选地，所述均质的次数为4-12次（例如可以是5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次等）。
36、优选地，所述制备方法包括以下步骤：
37、（1）将酒石酸泰万菌素、结晶助剂、助溶剂和水在35-45℃下混合，经700-1200 rpm搅拌15-30 min后溶解，得到酒石酸泰万菌素溶液；
38、（2）将1.0-5.0 mol/l的碱性试剂水溶液在温度为35-45℃、搅拌速率为750-1000rpm下，以0.5-1.5 ml/min的速率滴加至步骤（1）得到的酒石酸泰万菌素溶液中，得到酒石酸泰万菌素纳米晶初始混悬液；
39、（3）将稳定剂和水混合，在80-100℃、500-800 rpm下搅拌溶解得到稳定剂的水溶液；将稳定剂的水溶液和防腐剂加入至步骤（2）得到的酒石酸泰万菌素纳米晶初始混悬液中，随后在压力为14000-22000 psi下均质处理4-12次，得到所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液。
40、第三方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液在制备治疗禽畜细菌感染和/或支原体疾病药物中的应用。
41、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
42、（1）本发明提供的酒石酸泰万菌素纳米混悬液通过对结晶助剂进行合理复配，各组分之间协同增效，可以辅助纳米晶体的稳定生成，使其具有较小的粒径和较好的分散性。
43、（2）本发明提供的酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备方法结合酸碱沉淀结晶和高压均质分散技术，所获得的酒石酸泰万菌素纳米混悬液粒径小、分散性好，显著提升了药物的溶解度、溶出度和生物利用度；在优选范围内，所获得的纳米混悬液中纳米晶的粒径可低至359±12.2 nm，同时具有特征性的晶形结构，电位在35.2±3.28 mv。
44、（3）本发明提供的制备方法无需使用有机溶剂，全程安全无毒，对靶动物无刺激性、毒副作用小，可用于治疗禽畜呼吸道及消化道疾病。
1.一种酒石酸泰万菌素纳米混悬液，其特征在于，所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备原料包括：酒石酸泰万菌素、助溶剂、碱性试剂、稳定剂、结晶助剂和水；
2.根据权利要求1所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液，其特征在于，所述结晶助剂包括壳聚糖和聚维酮的组合；所述壳聚糖和聚维酮的质量比为1.5:1-5:1。
3.根据权利要求1所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液，其特征在于，以所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的体积为100 ml计，所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备原料包括：酒石酸泰万菌素1-5 g、助溶剂10-30 g、碱性试剂0.5-2 g、稳定剂0.2-0.8 g、结晶助剂0.2-1.2 g和水75-90 ml；
4.根据权利要求1所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液，其特征在于，所述酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备原料还包括防腐剂；
5.一种根据权利要求1-4任一项所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述混合的温度为35-45℃，所述搅拌的速率为700-1200 rpm，所述搅拌的时间为15-30 min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱性试剂以水溶液的形式滴加加入；
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述稳定剂以水溶液的形式加入；
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
10.一种根据权利要求1-4任一项所述的酒石酸泰万菌素纳米混悬液在制备治疗禽畜细菌感染和/或支原体疾病药物中的应用。
