本发明涉及药物制剂，具体涉及一种s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊及其制备方法。
背景技术：
1、s-腺苷蛋氨酸，又称s-腺苷甲硫氨酸，英文名为s-adenosyl methionine，常用缩略语为sam，是甲硫氨酸的活性形式，广泛存在于动物、植物和微生物体内，也是人体内一种重要的生理活性物质，参与了40多种生化反应。在生物学上，腺苷蛋氨酸是1碳、3碳和5碳基团的供体。s-腺苷蛋氨酸是双手性物质，有2种异构体：(r,s)-sam和(s,s)-sam，只有(s,s)-sam才具有生物活性。
2、s-腺苷蛋氨酸在生产和应用过程中最关键的问题是稳定性差，易发生失活反应，其在环境温度或高于环境温度下、在中性和碱性ph下以及在高湿度环境下极不稳定，这在很大程度上限制了它在临床上的应用。
3、人们基于对其失活机理的认识，提出了sam稳定化的理论，并据此研制成功一系列新型稳定性sam盐。目前，临床上使用的sam盐主要是sam-对甲苯磺酸硫酸盐，是腺苷蛋氨酸离子的非对映异构体的硫酸氢盐-甲苯磺酸盐混合盐形式，相对于sam，sam-对甲苯磺酸硫酸盐对中性及碱性环境的稳定性更高，但是sam-对甲苯磺酸硫酸盐具备极易吸湿、吸潮而发生失活反应的属性，很大程度上限制了其应用。目前市售的s-腺苷蛋氨酸制剂一般为包含s-腺苷蛋氨酸稳定性盐的片剂，例如，雅培制药有限公司生产的s-腺苷蛋氨酸丁二磺酸盐的肠溶片(商品名思美泰，transmetic)就是其中的代表。另外，专利申请cn101584684a公开了包括s-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法，该发明制剂通过由多个独立的包括s-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶囊制作而成，所述的肠溶微丸由含有s-腺苷蛋氨酸稳定性盐活性成分的载药芯体以及包裹其外的包衣层组成，然而，由于sam盐具有高度敏感和不稳定的分子特征，对温度、湿度、ph等因素较敏感，限制了sam生产、运输、储存及应用范围。该肠溶微丸制剂与思美泰片剂都是sam盐与辅料混合制粒或压片，整个制备过程都需对环境温湿度要求严格才能保证其有效活性成分。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明提供一种s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐的微胶囊及其制备方法，该微胶囊具有优异的抗吸湿性、良好的稳定性，特别是良好的(s,s)-腺苷蛋氨酸稳定性，以及较好的流动性和可压性，最终达到高生物活性，有效提高在医疗保健领域的应用。
2、具体地，一方面，本发明提供了一种s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊包括微胶囊芯和双包被壁材；其中，所述微胶囊芯包括芯材和壁材。
3、在一些实施例中，所述芯材包含s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐和耐酸性吸附剂。
4、在一些实施例中，以所述微胶囊总质量为基准计，所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐质量百分比为65～85％，所述耐酸性吸附剂质量百分比为1～14％。
5、在一些实施例中，所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐质量百分比为65％、70％、72％、75％、80％或85％。
6、在一些实施例中，所述耐酸性吸附剂质量百分比为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％。
7、在一些实施例中，所述耐酸性吸附剂选自二氧化硅、气相二氧化硅、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精和γ-环糊精中的一种或多种。在一些实施例中，所述耐酸性吸附剂选自二氧化硅、气相二氧化硅中的至少一种与α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
8、在一些实施例中，所述壁材包含阴离子多糖、热凝胶成膜剂和表面活性剂。
9、在一些实施例中，以所述微胶囊总质量为基准计，所述阴离子多糖质量百分比为0.5～2％，所述热凝胶成膜剂质量百分比为0.1～2％，所述表面活性剂质量百分比为0.1～2％。
10、在一些实施例中，所述阴离子多糖质量百分比为0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2％。
11、在一些实施例中，所述热凝胶成膜剂质量百分比为0.1％、0.3％、0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2％。
12、在一些实施例中，所述表面活性剂质量百分比为0.1％、0.3％、0.5％、0.8％、1.0％、1.2％、1.5％、1.8％、2％。
13、在一些实施例中，
14、所述阴离子多糖选自黄原胶、海藻酸钠、结冷胶、卡拉胶、瓜尔胶中的一种或多种；
15、所述热凝胶成膜剂选自羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；
16、所述表面活性剂选自藻酸丙二醇酯、聚甘油脂肪酸酯、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯中的一种或多种。
17、在一些实施例中，所述双包被壁材选自氨基取代的纤维素衍生物。
18、在一些实施例中，以所述微胶囊总质量为基准计，所述双包被壁材质量百分比为10～15％。
19、在一些实施例中，所述双包被壁材质量百分比为10％、11％、12％、13％、14％、15％。
20、在一些实施例中，所述氨基取代的纤维素衍生物选自氨基甲基纤维素、氨基乙基纤维素、氨基羧甲基纤维素、氨基羟丙基纤维素中的一种或多种。
21、在一些实施例中，所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊采用以下方法制备：
22、(1)分别制备芯材分散液和壁材分散液；
23、(2)将所述芯材分散液和所述壁材分散液混合均匀，得到混合分散液；
24、(3)将所述混合分散液进行双包被喷雾造粒、低温低湿流化干燥，得到微胶囊。
25、在一些实施例中，所述芯材分散液是将芯材均匀分散于20～30℃的水中制得。
26、在一些实施例中，所述芯材分散液中芯材与水的质量比例为(2～5)：1。
27、在一些实施例中，所述壁材分散液是将壁材溶于20～30℃的水中制得。
28、在一些实施例中，所述壁材分散液中壁材与水的质量比例为1：(3～15)。
29、在一些实施例中，所述的双包被喷雾造粒条件为：进风温度为120℃～180℃，出风温度为65℃～85℃，进风量为20～30m3/h，喷雾塔压力为0.2～0.3kpa，内置流化床温度为25℃～40℃；所述低温低湿流化干燥的流化温度为20℃～30℃，流化湿度为30％～45％，流化时间为2～8h。
30、另一方面，本发明提供了本发明所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊的制备方法，包括：
31、(1)分别制备芯材分散液和壁材分散液；
32、(2)将所述芯材分散液和所述壁材分散液混合均匀，得到混合分散液；
33、(3)将所述混合分散液进行双包被喷雾造粒、低温低湿流化干燥，得到微胶囊。
34、在制备方法一些实施例中，所述芯材分散液是将芯材均匀分散于20～30℃的水中制得。
35、在制备方法一些实施例中，所述壁材分散液是将壁材溶于20～30℃的水中制得。
36、在制备方法一些实施例中，所述的双包被喷雾造粒条件为：进风温度为120℃～180℃，出风温度为65℃～85℃，进风量为20～30m3/h，喷雾塔压力为0.2～0.3kpa，内置流化床温度为25℃～40℃；所述低温低湿流化干燥的流化温度为20℃～30℃，流化湿度为30％～45％，流化时间为2～8h。
37、所述双包被喷雾造粒，即在一次喷雾料液雾化成雾滴时，同时在雾化器周围的进料口喷出二次包埋壁材(即双包被壁材)，使其吸附包裹雾滴，形成双包被微胶囊产品。
38、有益效果
39、1、本发明微胶囊对于s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐营养物质拥有较高的包埋率，制备得到的微胶囊具备低含水量、良好的外观和长期保存的稳定性。
40、2、本发明方法制得的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊具有良好的稳定性、高生物活性及抗吸湿性，有利于产品运输、保藏与销售，流动性和可压性均较好，无需高敏感温度及湿度环境也可以进行直接深加工，产品性质稳定且含量及生物活性不易发生变化。
41、术语说明
42、现在详细描述本发明的某些实施方案。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。
43、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
44、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
45、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
46、在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/-1％、n+/-2％、n+/-3％、n+/-5％、n+/-7％、n+/-8％、n+/-10％、n+/-15％或n+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
1.一种s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊包括微胶囊芯和双包被壁材；其中，所述微胶囊芯包括芯材和壁材。
2.根据权利要求1所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述芯材包含s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐和耐酸性吸附剂；优选地，所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐质量百分比为65～85％，所述耐酸性吸附剂质量百分比为1～14％。
3.根据权利要求2所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述耐酸性吸附剂选自二氧化硅、气相二氧化硅、α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精和γ-环糊精中的一种或多种；优选地，所述耐酸性吸附剂选自二氧化硅和气相二氧化硅中的至少一种与α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述壁材包含阴离子多糖、热凝胶成膜剂和表面活性剂；优选地，所述阴离子多糖质量百分比为0.5～2％，所述热凝胶成膜剂质量百分比为0.1～2％，所述表面活性剂质量百分比为0.1～2％。
5.根据权利要求4所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，
6.根据权利要求1所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述双包被壁材选自氨基取代的纤维素衍生物；优选地，所述双包被壁材质量百分比为10～15％。
7.根据权利要求6所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述氨基取代的纤维素衍生物选自氨基甲基纤维素、氨基乙基纤维素、氨基羧甲基纤维素、氨基羟丙基纤维素中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊采用以下方法制备：
9.根据权利要求8所述的s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊，其特征在于，
10.一种权利要求1-9任一项所述s-腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐微胶囊的制备方法，其特征在于，包括：
