本发明属于药学领域，具体涉及化合物6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺的晶型及其药物组合物、用途和制备方法。
背景技术：
1、肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,pah)是一种罕见的，难以治愈的肺血管病变，可逐渐导致右心衰并最终死亡。pah的特点是肺微血管重构，导致肺动脉阻力(pvr)进行性增加从而导致右心衰竭，使其成为一种进行性和致命性疾病，pah患者中75％病人死于诊断后5年内，症状出现后平均生存期为1.9年，因此又被称为“心肺血管领域的恶性肿瘤”。
2、目前，全球针对pah的治疗方法包括常规治疗和靶向治疗，常规治疗往往仅能改善症状，不能有效阻止病程的进展。靶向治疗方面，pah的靶向药物有三条途径，即一氧化氮途径、内皮素途径及前列环素途径(prostacyclin,pgi2)。pgi2是重要的血管内皮舒张因子，其通过刺激环磷酸腺苷(camp)的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长。pgi2缺乏可引起肺动脉高压，因此pgi2类药物是目前治疗pah最积极的方法。pgi2类药物包括pgi2类似物和pgi2受体激动剂。pgi2类似物在结构上存在天然pgi2骨架，在体内代谢速度快，生物半衰期非常短，需要高频次给药或者静脉输注给药，患者依从性较差。另外，其靶点选择性差，治疗作用与其他作用很难分开，易产生不良反应。
3、化合物i，其化学名称为6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺，结构式如式i所示，是一种pgi2受体激动剂，其结构新颖、成药性良好。化合物i靶点选择性强，前列环素ip受体的激动活性是其余7个前列环素受体靶点的1000倍以上，其主要通过激活ip受体，促进肺动脉平滑肌细胞内camp生成，进而抑制肺动脉的异常收缩、抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、降低肺动脉压力，达到治疗肺动脉高压作用，与已上市同类药物相比，具有更高的药效及安全性。
4、
5、目前，尚未有化合物i的晶型情况公开，本发明重点基于化合物i在药物开发过程中的晶型研究，提供出一种稳定性好的药物晶型，及其药物组合物、用途和制备方法。
技术实现思路
1、经过大量探索研究，结果发现化合物i存在不同结晶型态，对化合物i的晶型进行大量研究，用来确定并制备得到符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了化合物i的晶型b，其无引湿性、保存稳定性良好，适合用于制剂开发。本发明同时还提供了化合物i晶型b的药物组合物和用途，并提供了化合物i晶型b的制备方法，其制备工艺条件温和，适合大规模生产。
2、为实现本发明目的，采用以下技术方案：
3、本发明的一个目的是提供一种化合物i的晶型b，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在3.36±0.2°、10.07±0.2°、13.90±0.2°、16.51±0.2°、20.20±0.2°、21.10±0.2°处有衍射峰。
4、在一些实施方案中，化合物i的晶型b，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在3.36±0.2°、6.72±0.2°、10.07±0.2°、13.90±0.2°、16.51±0.2°、17.67±0.2°、19.50±0.2°、20.20±0.2°、21.10±0.2°处有特征峰。
5、在一些实施方案中，化合物i的晶型b，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图如图1所示。
6、在一些实施方案中，化合物i的晶型b，采用tga/dsc表征时，其tga图可确定晶型b不含有结晶水或溶剂化物。
7、在一些实施方案中，化合物i的晶型b，采用tga/dsc表征时，其dsc图显示晶型b的熔点(外推起始温度)为140.5±2℃。
8、在一些实施方案中，化合物i的晶型b，其tga/dsc图如图2所示。
9、本发明的第二个目的是提供化合物i晶型b的制备方法，其包含以下步骤：将化合物i在溶剂中加热溶解，降温至50℃～60℃后，保温直至有固体析出后，继续析晶，分离，干燥，得到晶型b。
10、在一些实施方案中，所述溶剂为醇类、醚类、酯类、烷类、酮类、乙腈、水的一种或混合溶剂。
11、在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、水的一种或混合溶剂。
12、在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇、乙醇、水、四氢呋喃和正己烷的一种或混合溶剂。
13、在某些优选方案中，所述溶剂为异丙醇。
14、在一些实施方案中，所述化合物i与所述溶剂的质量体积比(g/ml)为1：3.5～15。
15、在一些实施方案中，所述加热溶解，可以是在单一溶剂或混合溶剂中加热溶解，也可以是先在一种溶剂中加热溶解后再加入另外一种或两种以上溶剂。
16、在一些实施方案中，所述加热的条件为加热回流。
17、在一些实施方案中，所述降温至50℃～60℃，降温方式有多种，可以是关闭加热自然缓慢降温，也可以是在加热或非加热条件下通过加入其他溶剂来缓慢降温，只要能保证所述降温的温度范围，各种降温方式都是可以选择的。
18、在一些实施方案中，所述降温至50℃～60℃，更优选的降温范围是降温至55℃～60℃。
19、在一些实施方案中，所述保温直至有固体析出，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。优选搅拌析晶，搅拌比静置能更快析晶。
20、在一些实施方案中，所述保温直至有固体析出，保温的温度是在前面降温温度的基础上上下浮动1℃～2℃。
21、在一些实施方案中，所述保温直至有固体析出后继续析晶，析晶的方式有多种，常规的析晶方法都是可以采用的。例如，可以是自然降温析晶，再继续降温至0℃～10℃，保温析晶。
22、进一步地，所述自然降温析晶是在室温下进行。
23、进一步地，所述自然降温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。优选搅拌析晶，搅拌比静置能更快析晶。
24、进一步地，所述自然降温析晶，析晶时间是1～15h，优选1～2h。
25、进一步地，所述继续降温至0℃～10℃，降温条件是在冷水浴或冰浴或冰盐浴中进行降温，只要能保证所述降温的温度范围，各种降温条件都是可以选择的。
26、进一步地，所述降温至0℃～10℃后保温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。优选搅拌析晶，搅拌比静置能更快析晶。
27、进一步地，所述降温至0℃～10℃后保温析晶，析晶时间为1～15h，优选1～2h。
28、在一些实施方案中，所述保温直至有固体析出后继续析晶，析晶的方式还可以是打开加热，升温至55℃～60℃保温搅拌，自然降温析晶，再继续降温至0℃～10℃，保温析晶。
29、进一步地，所述保温搅拌，搅拌时间是20min～3h，优选30min～1h。
30、进一步地，所述自然降温析晶是关闭加热，在热油浴中自然缓慢降温。
31、进一步地，所述自然降温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。优选搅拌析晶，搅拌比静置能更快析晶。
32、进一步地，所述自然降温析晶，析晶时间为5～24h，优选5～8h。
33、进一步地，所述继续降温至0℃～10℃，降温条件是在冷水浴或冰浴或冰盐浴中进行降温，只要能保证所述降温的温度范围，各种降温条件都是可以选择的。
34、进一步地，所述保温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。优选搅拌析晶，搅拌比静置能更快析晶。
35、进一步地，所述保温析晶，析晶时间为1～20h，优选1～2h。
36、在一些实施方案中，所述保温直至有固体析出后继续析晶，析晶的方式还可以是自然降温析晶。
37、进一步地，所述自然降温析晶，可以是移走油浴，在室温下自然降温，还可以是在热油浴中自然降温。
38、进一步地，所述自然降温析晶，析晶的方式可以是静置析晶，也可以是在搅拌下进行析晶，如桨式搅拌、悬浮搅拌等。优选搅拌析晶，搅拌比静置能更快析晶。
39、进一步地，所述自然降温析晶，析晶时间为5～24h，优选10～20h。
40、在一些实施方案中，还可以进一步加入化合物i的晶种。
41、在一些实施方案中，所述晶种的加入量为化合物i质量的0.1％～5％。
42、在一些实施方案中，在所述加热溶解后，在所述降温至50℃～60℃过程中或在所述降温至50℃～60℃后保温过程中，可以加入化合物i的晶种，来进一步加快析出晶型b。
43、进一步地，所述晶种可以是化合物i的各种晶型，如晶型a的晶种、晶型b的晶种等。所述化合物i的晶型a记载在本技术人在同一个申请日申请的专利“6-((5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)(异丙基)氨基)-n-(甲基磺酰基)己酰胺晶型a及其药物组合物、用途和制备方法”中。
44、在一些实施方案中，所述分离，可以是常规方法，如离心或过滤等。
45、在一些实施方案中，所述干燥为常规干燥方法，如真空干燥。
46、在一些实施方案中，所述干燥需要干燥至恒重。
47、本发明第三个目的是提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的化合物i晶型b及药学上可接受的赋形剂。
48、进一步地，所述药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
49、本发明第四个目的是提供了一种治疗有效剂量的化合物i晶型b或所述的药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途。
50、在某些优选方案中，所述疾病或病症与pgi2受体激动作用相关。
51、在某些优选方案中，所述疾病或病症选自：肺动脉高压、血小板聚集相关的心脑血管疾病和糖尿病性肾病等。
52、本发明第五个目的是提供了一种治疗有效剂量的化合物i晶型b或所述的药物组合物在制备pgi2受体激动剂药物中的用途。
53、术语定义和说明
54、本文所用的术语″室温″或″rt″是指20至25℃(68～77°f)的环境温度。
55、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
56、本发明积极进步效果在于：本发明化合物i晶型b的引湿性低，晶型b的熔点更高，其热稳定性更突出，且其纯度高，不易产生杂质，在强制降解试验中表现出极强的药品稳定性和晶型稳定性，适合用于制剂开发。同时其制备工艺条件温和，适合大规模生产。因此，晶型b在成药和利于工业生产等方面具备明显优势，对于药物开发具有非常重要的意义。
1.一种式i化合物的晶型b，其特征在于，所述的式i化合物游离碱晶型b，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在3.36±0.2°、10.07±0.2°、13.90±0.2°、16.51±0.2°、20.20±0.2°、21.10±0.2°处有衍射峰，
2.如权利要求1所述的式i化合物的晶型b，其特征在于，所述的式i化合物游离碱晶型b，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在3.36±0.2°、6.72±0.2°、10.07±0.2°、13.90±0.2°、16.51±0.2°、17.67±0.2°、19.50±0.2°、20.20±0.2°、21.10±0.2°处有衍射峰。
3.如权利要求2所述的式i化合物的晶型b，其特征在于，所述的式i化合物游离碱晶型b，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有图1表示的图谱。
4.如权利要求1所述的式i化合物的晶型b，其特征在于，所述的式i化合物游离碱晶型b，其采用差示扫描量热法测定的熔点为138℃-143℃。
5.如权利要求1所述的式i化合物的晶型b，其特征在于，所述的式i化合物游离碱晶型b，其热重-差示扫描量热分析谱图具有图2表示的图谱。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的晶型b的制备方法，其特征在于，包括：将化合物i在溶剂中加热溶解，降温至50℃～60℃后，保温直至有固体析出后，继续析晶，分离，干燥，得到晶型b。
7.根据权利要求6所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇类、醚类、酯类、烷类、酮类、乙腈或水的一种或混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、正己烷、丙酮或水的一种或混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇、乙醇、水、四氢呋喃和正己烷的一种或混合溶剂。
10.根据权利要求9所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇。
11.根据权利要求6所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述式i化合物与所述溶剂的质量体积比(g/ml)为1：3.5～15。
12.根据权利要求6所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述加热溶解为：在单一溶剂或混合溶剂中加热溶解，或者先在一种溶剂中加热溶解、再加入其他一种或两种以上溶剂。
13.根据权利要求6所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述降温至50℃～60℃的降温范围是降温至55℃～60℃。
14.根据权利要求6所述的晶型b的制备方法，其特征在于，所述保温直至有固体析出后继续析晶的步骤为：自然降温析晶，再继续降温至0℃～10℃，保温析晶；或是打开加热，升温至55℃～60℃保温搅拌，自然降温析晶，再继续降温至0℃～10℃，保温析晶；或是自然降温析晶。
15.根据权利要求6所述的晶型b的制备方法，其特征在于，在所述制备过程中还可以进一步加入化合物i的晶种。
16.一种药物组合物，其特征在于，包含药学上可接受的赋形剂以及治疗有效剂量的权利要求1-5任一项所述的式i化合物晶型b。
17.一种治疗有效剂量的如权利要求1-5任一项所述的式i化合物晶型b或如权利要求16所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压、血小板聚集相关的心脑血管疾病或糖尿病性肾病的药物中的用途。
18.一种治疗有效剂量的如权利要求1-5任一项所述的式i化合物晶型b或如权利要求16所述的药物组合物在制备pgi2受体激动剂药物中的用途。
