本发明涉及生物材料，具体涉及一种具有免疫相容性的导电聚合物、单体、分散液及其制备方法和应用。
背景技术：
1、先进的可植入生物电子技术具有革命性潜力，能在生物界面提供长期有效的功能，为广泛的疾病和障碍提供诊断和治疗能力。尽管生物电子学领域近年来取得了进展，但传统金属电极(如硅和钨，其模量超过100gpa)与软生物组织(模量在1-100kpa以下)之间固有的不匹配，使得实现长期稳定和与生物相容的植入成为难题。因此，长期使用金属生物电极往往会引发炎症反应，例如代谢活跃的炎性细胞或胶质细胞在植入物周围的积聚，并导致植入物被无血管的胶原组织包裹，从而严重影响界面的电学/光学/热学/化学交换效率。这一限制构成了可植入生物电子技术快速创新和长期可靠性的重要障碍。
2、导电聚合物(cp)因其良好的生物系统兼容性、制备灵活性和相对低廉的成本，被视为下一代生物电子学中的重要基础材料。然而，导电聚合物，如聚乙炔(pa)、聚苯胺(pani)、聚吡咯(ppy)、聚噻吩(pth)和聚(3,4-乙二氧基噻吩)(pedot)，其设计初衷并非用于复杂的生物应用。当这些合成聚合物用于生物系统时，面临的主要挑战之一是身体的免疫系统会将其识别为异物并引发相应的免疫反应。
3、异物反应是一种免疫介导的普遍现象，其表现为植入物引发的炎症反应及随后的纤维化产生的致密纤维组织。这些纤维组织将植入物与周围组织隔离，阻碍了二者之间的物质交换，导致植入材料的导电性、稳定性和功能性逐渐降低，甚至最终导致医疗电子器械失效。异物反应所致的设备失效及患者面临的二次手术风险是当前限制可植入式生物电子设备发展的关键问题之一。因此，迫切需要具有抑制异物反应能力的导电生物材料，以实现植入式生物电子设备的长期体内稳定功能。
4、相关研究表明，采用抗污的两性离子修饰的导电聚合物pedot能够显著降低材料表面的非特异性蛋白质吸附。如us20182082472a1公开了一种磺基甜菜碱(sb)修饰的pedot材料psbedot，由于磺基甜菜碱在结构上同时具有相邻的正负电荷，因此该材料具有良好的水合能力，能够有效抑制蛋白质的非特异性吸附。同时，psbedot具有优异的导电性，符合生物电子器件的应用需求。另外，磷酸胆碱(pc)两性离子修饰的pedot材料pedot-pc同样具有很好的体外抗蛋白质非特异性吸附的能力。据报道，pedot-pc修饰的电极植入脑内两小时后能够显著提升体内多巴胺检测的效果(liu,x.等，angew.chem.,2017,129:11964-11968)。
5、然而，目前所报道的用于生物医用的pedot的改性物大多基于两性离子修饰。尽管这些改性物能够在体外显著降低蛋白质的非特异性吸附，但至今尚未有报道表明它们能够在长期植入体内后保持良好的抗异物反应能力，并实现生物电子器件的长期稳定功能。因此，对于一种能够降低体内长期异物反应的导电聚合物材料的需求非常迫切。
技术实现思路
1、本发明针对现有技术中分子材料难以实现导电和免疫相容性兼具的问题，提供一种具有免疫相容性的导电高分子单体，该材料具有优异的导电性能的同时，再体内植入后具有较低的炎症和异物反应水平，且具有长期稳定性，可被应用于植入式生物电子设备的涂层材料。
2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
3、一种具有免疫相容性的导电聚合物，所述导电聚合物具有如式a或式b的结构：
4、
5、其中，r选自氢或甲基；l1为-(ch2)n-，其中n是0至22的整数；x表示亚单元a的重复单元数，为10-1000的整数；y表示亚单元b的重复单元数，为10-1000的整数。
6、本发明还提供一种具有免疫相容性的导电聚合物分散液，所述聚合物分散液包括所述的导电聚合物、聚苯乙烯磺酸和去离子水。其中聚苯乙烯磺酸作为增溶剂辅助溶解。聚苯乙烯磺酸和导电聚合物的合成单体质量比为1:1-6:1，去离子水用量以能够溶解聚合物为宜。
7、将所述的导电聚合物分散液干燥去除聚苯乙烯磺酸和水可得到所述导电聚合物。
8、所述导电聚合物分散液制备包括步骤：将包含导电高分子单体、聚苯乙烯磺酸、无机碱、过硫酸钠和硫酸铁的原料分散在水中，在0-50℃下氧化化学聚合12-36h，加入离子交换树脂后处理、抽滤后得到所述导电聚合物分散液。其中聚苯乙烯磺酸作为增溶剂辅助溶解无法溶于水的导电高分子单体、无机碱用于提供碱性环境、过硫酸钠作为引发剂、硫酸铁作为氧化剂。采用导电高分子单体经过氧化聚合得到分散液，以便于制备实际应用场合的涂层构建。
9、所述聚苯乙烯磺酸与导电高分子单体质量比为1:1-6:1；所述过硫酸钠与导电高分子单体摩尔比为1:1-5:1；所述硫酸铁与导电高分子单体摩尔比为1:1000-1:20。
10、本发明采取氧化化学聚合的方式制备导电聚合物分散液，此方法较为简便且无需任何设备。
11、所述导电高分子单体具有如式c或式d的结构：
12、
13、其中，r选自氢或甲基；l1为-(ch2)n-，其中n是0至22的整数。
14、所述导电高分子单体制备方法包括步骤：步骤1，将羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑在溶剂中反应，经水洗、干燥后得到产物edot-ci；
15、步骤2-1，将edot-ci与式i所示化合物在溶剂中反应，产物经纯化得到式a所示导电高分子单体；
16、或步骤2-1替换为步骤2-2，将edot-ci和式ii所示化合物在溶剂中，缚酸剂作用下反应，产物经纯化得到式b所示导电高分子单体；
17、
18、其中，r、l1定义如上所述。
19、步骤1中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、dmf、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-24h；羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑的摩尔比为1:1-1:3；
20、步骤2-1中溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或多种，反应温度为0-80℃，反应时间为1-36h；式i所示化合物与edot-cdi投入摩尔比为1:1-1:3；
21、步骤2-2中溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或多种；反应温度为0-80℃，反应时间1-36h；式ii所示的化合物与edot-cl投入摩尔比为1:1.1-1:1.5；
22、所述缚酸剂包括碳酸钾、三乙胺、n-乙基二异丙胺中任一种或多种，缚酸剂与式ii所示的化合物的摩尔比为1:1-2:1。
23、本发明还提供一种具有免疫相容性的涂层，所述抗异物反应涂层包括所述的具有免疫相容性的导电高分子聚合物或具有免疫相容性的导电聚合物分散液。
24、本发明还提供所述抗异物反应涂层的制备方法，包括步骤：
25、步骤s1，将生物基底等离子体处理后干燥，在基底表面涂覆聚乙烯醇粘附层后退火得到pva涂覆生物基底；
26、步骤s2，将所述导电聚合物分散液溶解在溶剂中，涂覆在pva涂覆生物基底表面，干燥后退火在生物基底表面得到所述抗异物反应涂层。
27、pva的作用是作为粘附层将导电高分子层与基底之间建立紧密的粘合从而构建稳定的导电高分子涂层。退火处理是为了减少涂层中的孔隙和不均匀区域，使涂层更加均匀。
28、优选地，步骤s1中退火在60-100℃下0.5-4h；
29、优选地，步骤s2中干燥指在5-40℃环境下干燥5-24h，退火是在100-140℃下15-60min；
30、所述生物基底包括假体、留置针、植介入导管、植入式电极、植入式传感器、人工耳蜗、起搏器、植入式除颤器、骨科产品、瓣膜、支架、植入式药物控释装置、植入式细胞装载器械、植入式血糖监测仪、胰岛素泵、脑机接口、人工晶状体、人工器官和其它植入式器械中任一种。
31、本发明还提供一种具有免疫相容性的导电高分子单体，具有如式c或式d的结构：
32、
33、其中，r选自氢或甲基；l1为-(ch2)n-，其中n是0至22的整数。
34、本发明中的免疫调控功能导电高分子单体具有兼具优异的导电性能和较低的炎症和异物反应水平，作为生物电子植入物的涂层能够长期稳定地提供具有高信噪比和保真度的信号。
35、优选地，l1为-(ch2)2-，r为甲基。
36、本发明还提供所述的具有免疫调控功能的导电高分子单体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
37、步骤1，将羟甲基edot((3,4)-1,4-二氧亚乙基噻吩2’-甲醇146796-02-3)与n,n-碳酰二咪唑在溶剂中反应，经水洗、干燥后得到产物edot-ci；
38、步骤2-1，将edot-ci与式i所示化合物在溶剂中反应，产物经纯化得到式a所示导电高分子单体；
39、或步骤2-1替换为步骤2-2，将edot-ci和式ii所示化合物在溶剂中，缚酸剂作用下反应，产物经纯化得到式b所示导电高分子单体；
40、
41、其中，r、l1定义如上所述。
42、本发明中两种结构的导电高分子单体制备工艺简单，反应条件温和，能够实现大规模工业化生产。
43、优选地，步骤1中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、dmf、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-24h；羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑的摩尔比为1:1-1:3；
44、步骤2-1中溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或多种，反应温度为0-80℃，反应时间为1-36h；式i所示化合物与edot-cdi投入摩尔比为1:1-1:3；
45、步骤2-2中溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或多种；反应温度为0-80℃，反应时间1-36h；式ii所示的化合物与edot-cl投入摩尔比为1:1.1-1:1.5；
46、所述缚酸剂包括碳酸钾、三乙胺、n-乙基二异丙胺中任一种或多种，缚酸剂与式ii所示的化合物的摩尔比为1:1-2:1。
47、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
48、(1)本发明中的导电高分子单体含有硫代吗啉1,1-二氧化物结构，能够兼具良好的导电性能和抗异物反应，免疫相容性好，可作为植入物的涂层长期稳定的在体内使用。
49、(2)本发明中导电高分子单体制备工艺简单，反应条件温和，易于工业化推广。
50、(3)本发明的导电聚合物分散液可紧密的附着在多种生物基底上，适用于多种植入式器件。
1.一种具有免疫相容性的导电聚合物，其特征在于，所述导电聚合物具有如式a或式b的结构：
2.一种具有免疫相容性的导电聚合物分散液，其特征在于，所述导电聚合物分散液包括权利要求1所述的导电聚合物、聚苯乙烯磺酸和去离子水。
3.根据权利要求1所述的具有免疫相容性的导电聚合物的制备方法，其特征在于，将权利要求2所述的导电聚合物分散液干燥去除聚苯乙烯磺酸和水得到。
4.根据权利要求2所述的具有免疫相容性的导电聚合物分散液的制备方法，其特征在于，包括步骤：将包含导电高分子单体、聚苯乙烯磺酸、无机碱、过硫酸钠和硫酸铁的原料分散在水中，在0-50℃下氧化化学聚合12-36h，加入离子交换树脂后处理、抽滤后得到所述导电聚合物分散液。
5.根据权利要求4所述的具有免疫相容性的导电聚合物分散液的制备方法，其特征在于，所述聚苯乙烯磺酸与导电高分子单体质量比为1:1-6:1；所述过硫酸钠与导电聚合物摩尔比为1:1-5:1；所述硫酸铁与导电聚合物摩尔比为1:1000-1:20。
6.根据权利要求5所述的具有免疫相容性的导电聚合物分散液的制备方法，其特征在于，所述导电高分子单体具有如式c或式d的结构：
7.根据权利要求6所述的具有免疫相容性的导电聚合物分散液的制备方法，其特征在于，所述导电高分子单体制备方法包括步骤：步骤1，将羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑在溶剂中反应，经水洗、干燥后得到产物edot-ci；
8.根据权利要求7所述的具有免疫相容性的导电聚合物分散液的制备方法，其特征在于，步骤1中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、dmf、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-24h；羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑的摩尔比为1:1-1:3；
9.一种具有免疫相容性的涂层，其特征在于，所述具有免疫相容性的涂层包括权利要求1所述的具有免疫相容性的导电聚合物或包括权利要求2所述的具有免疫相容性的导电聚合物分散液。
10.根据权利要求9所述具有免疫相容性的涂层的制备方法，其特征在于，包括步骤：
11.根据权利要求10所述的具有免疫相容性的涂层的制备方法，其特征在于，步骤s1中退火在60-100℃下0.5-4h；步骤s2中干燥指在5-40℃环境下干燥5-24h，退火是在100-140℃下15-60min。
12.根据权利要求10所述的具有免疫相容性的涂层的制备方法，其特征在于，所述生物基底包括假体、留置针、植介入导管、植入式电极、植入式传感器、人工耳蜗、起搏器、植入式除颤器、骨科产品、瓣膜、支架、植入式药物控释装置、植入式细胞装载器械、植入式血糖监测仪、胰岛素泵、脑机接口、人工晶状体、人工器官和其它植入式器械中任一种。
13.一种具有免疫相容性的导电高分子单体，其特征在于，具有如式c或式d的结构：
14.根据权利要求13所述的具有免疫相容性的导电高分子单体，其特征在于，l1为-(ch2)2-，r为甲基。
15.根据权利要求13或14所述的具有免疫相容性的导电高分子单体的制备方法，其特征在于，包括步骤：步骤1，将羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑在溶剂中反应，经水洗、干燥后得到产物edot-ci；
16.根据权利要求15所述的具有免疫相容性的导电高分子单体的制备方法，其特征在于，步骤1中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、dmf、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为0-50℃，反应时间为0.5-24h；羟甲基edot与n,n-碳酰二咪唑的摩尔比为1:1-1:3；
