本发明属于化学医药，具体涉及防治肿瘤的化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
1、人体细胞主要通过葡萄糖分解代谢，获得维持生命和生长发育所需要的能量，葡萄糖的分解代谢主要包括：线粒体氧化和糖酵解两种代谢方式。正常细胞的葡萄糖分解代谢方式，主要是通过线粒体氧化磷酸化分解葡萄糖。癌细胞则主要依赖于糖酵解方式，通过糖酵解获得能量，代谢产物乳酸可以作为合成原料，乳酸还会抑制免疫细胞活性，抑制癌细胞凋亡。
2、癌细胞糖代谢依赖糖酵解这种特点叫warburg效应，因为warburg效应的存在，癌细胞通常能够在缺氧的环境下生存。相对于葡萄糖氧化磷酸化代谢，葡萄糖酵解则是一种能量转化效率更低的方式，因此癌细胞必须要消耗更多的葡萄糖，才能获得所需的代谢能量。如果抑制葡萄糖酵解，将迫使癌细胞通过葡萄糖的线粒体氧化途径获得能量，氧化过程中线粒体释放细胞色素c和其它一些诱导凋亡的因子，同时使细胞内活性氧成分(ros)浓度上升，诱导癌细胞凋亡。
3、二氯乙酸能够特异性的抑制细胞内葡萄糖酵解代谢并减少代谢产物乳酸的生成，导致细胞只能依靠线粒体氧化磷酸化代谢途径分解利用葡萄糖。这个细胞内代谢途径的改变，对绝大多数正常细胞的能量代谢实际影响较小，对癌细胞的能量代谢实际影响则是颠覆性或根本性的改变，将导致癌细胞能量代谢受阻进而导致癌细胞生长抑制或凋亡。因此，二氯乙酸被认为具有抗癌治疗作用。已有多项研究报道：二氯乙酸能够抑制多种癌细胞的生长。而二氯乙酸减少乳酸生成的具体作用机理为：二氯乙酸能够竞争性抑制丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase：pdk)，而丙酮酸脱氢酶激酶本身能够抑制丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase：pdh)。所以抑制pdk能够激活pdh。pdh激活后将使得丙酮酸进入氧化代谢通路。如果pdh被抑制，则丙酮酸将在乳酸脱氢酶的作用下进入糖酵解通路，转化为乳酸。
4、因为二氯乙酸能够抑制葡萄糖酵解，所以在美国上个世纪80年代被发展成一种治疗代谢异常(乳酸性酸中毒)的药物。后来，二氯乙酸治疗癌症受了广泛的关注，有很多相关的研究，主要集中在细胞培养和动物实验方面。临床试验方面因为二氯乙酸是一个没有专利的老药，没有医药公司介入研究，只有一些学术界的研究人员进行了一些小规模的临床试验。作为一种使用多年的治疗先天性乳酸酸中毒的孤儿药，二氯乙酸安全性良好，但二氯乙酸作为癌症治疗药物的主要副作用是超过一个月以后的长期使用可能出现周围神经炎。这个副作用的原因是包被周围神经的许旺细胞(schwann cell)依靠葡萄糖酵解获取能量，二氯乙酸抑制葡萄糖酵解进而可导致细胞死亡。这个副作用通常是导致病人不能长期使用二氯乙酸治疗的原因。
5、因为肿瘤细胞生长旺盛，而且主要通过糖酵解这一低效的代谢通路来获得能量，所以肿瘤细胞一般都伴随着葡萄糖受体蛋白的过表达，导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取能力大大的高于普通细胞，利用肿瘤细胞的这个特性，可以在糖分子上带上针对癌细胞的毒性分子来达到使毒性分子优先进入癌细胞，在提高疗效的同时降低药品的毒副作用。把抗癌分子带上糖基从而获得针对癌细胞的特异性是一个很有吸引力的方法，现在有关的研究不少，但结果参差不齐。
6、因为二氯乙酸在血浆中作为一种带电离子不能自由通过细胞膜，需要通过单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporters，mct)或者钠偶联单羧酸转运蛋白(sodium-coupled monocarboxylate transporter，smct)才能进出细胞，其中的mct不耗能，不能在细胞内富集所转运的离子，在肿瘤细胞往往高表达，在肿瘤细胞中主要负责将产生的大量的乳酸排除到细胞外，酸化肿瘤微环境。而smct运输离子是一个耗能的过程，可以在细胞内富集所转运的离子(如丁酸盐，butyrate)，是一个抑癌蛋白。在肿瘤细胞中往往低表达或者不表达。
7、肿瘤细胞这一mct高表达，smct不表达的表现型使得二氯乙酸很难进入肿瘤细胞内发挥作用，申请人前期让二氯乙酸链接到葡萄糖分子上，合成了两个化合物(cn114853831a)tm-1和tm-2，利用肿瘤细胞上高表达的葡萄糖受体进入肿瘤细胞发挥治疗效果，通过体外mtt细胞生长实验验证，两种化合物的体外抑制癌细胞效果较好，然而进行体内动物实验发现，其稳定性较差，难以进行后期临床试验，因此，亟需在此基础上，开发新的抗癌化合物。
技术实现思路
1、为了解决现有的二氯乙酸链接到葡萄糖合成的化合物稳定性差且体内抗肿瘤效果差的技术问题，本发明提供了新的含二氯乙酸分子的糖基化合物。该化合物利用肿瘤细胞葡萄糖受体(glut)高表达的原理让二氯乙酸绕过依赖smct1主动转运的障碍，在肿瘤细胞内富集，在大大地提高二氯乙酸对肿瘤细胞的抑制作用的同时显著降低副作用。
2、为实现上述申请目的，本技术采用的技术方案如下：
3、第一方面，本发明提供如式ⅰ所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
4、
5、
6、其中，r1选自未取代的c1～c6烷基链；r2选自r3选自未取代的c1～c6烷基链。
7、进一步地，上述化合物选自
8、
9、进一步优选地，r1和r3独立地选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-(ch2)4-。
10、更优选地，r1为-ch2-，r3为-ch2ch2-。
11、最优选地，上述化合物选自：
12、
13、第二方面，本发明提供了抗肿瘤的药物组合物，它是以所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
14、进一步地，所述的制剂是口服制剂、肌肉注射剂、静脉注射剂、腹腔注射剂、气雾剂或黏膜给药制剂。
15、第三方面，本发明提供了抗肿瘤的联合用药物，它含有用于同时或者分别给药的上述药物组合物，以及其它抗肿瘤药物。
16、第四方面，本发明提供了上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，上述药物组合物或联合用药物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
17、进一步地，所述药物抑制肿瘤细胞进行糖酵解。
18、进一步地，所述肿瘤为实体瘤或白血病，所述实体瘤包括肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、食管癌、肾癌、胰腺癌或前列腺癌中的至少一种。
19、进一步地，所述白血病包括急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、年轻型骨髓单核细胞性白血病或成人t细胞淋巴性白血病中至少一种。
20、第五方面，本发明提供了化合物s2和b1的制备方法，包括以下两种合成路线：
21、合成路线一：
22、
23、(1)化合物1溶于三氟乙酸与水的混合溶液中进行反应，反应结束后，移除溶剂，残留物溶于乙酸酐和吡啶混合溶剂进行反应，反应结束后，得到化合物2；
24、进一步地，步骤(1)中，化合物1、三氟乙酸与水的混合溶液、乙酸酐和吡啶混合溶剂的比例关系为：1:1～2:3～4(mol/l/l)。
25、进一步地，步骤(1)中，三氟乙酸和水、乙酸酐和吡啶均为等体积混合。
26、进一步地，步骤(1)中，反应温度为室温，反应时间为12～24 h。
27、(2)化合物2与叠氮三甲基硅烷、四氯化锡于有机溶剂中反应，反应结束后，混合物萃取洗涤，得化合物3；
28、进一步地，步骤(2)中，化合物2与叠氮三甲基硅烷、四氯化锡摩尔比为1:(1.15～1.5):(0.85～1)。
29、进一步地，步骤(2)中，有机溶剂为dcm。
30、进一步地，步骤(2)中，反应温度为室温，反应时间为3～5 h。
31、(3)化合物3溶于nh3/meoh中反应，反应结束后，移除溶剂，得化合物4；
32、进一步地，步骤(3)中，nh3/meoh的浓度为6～7 m。
33、进一步地，步骤(3)中，反应温度为室温，反应时间为12～24 h。
34、(4)将化合物4加入溶剂中，再加入钯催化剂，氢气环境中进行反应，反应结束后，得化合物5；
35、进一步地，步骤(4)中，钯催化剂选自pd(oh)2/c、pd/c、pd/sio2、pd/al2o3、pd(oh)2/al2o3、raney-ni、pd/(psi-al2o3)、pd/dowex、pd-fe、pd-pt、pt/c或pd/baso4。
36、进一步地，步骤(4)中，反应溶剂为dcm或甲醇。
37、进一步地，步骤(4)中，反应温度为室温，反应时间为1～1.5h。
38、(5)将化合物6与氯甲酸-9-芴基甲酯、碳酸氢钠在氮气保护下反应，反应结束后，混合液萃取洗涤，得化合物7；
39、进一步地，步骤(5)中，化合物6与氯甲酸-9-芴基甲酯、碳酸氢钠的摩尔比为1:(1.3～2)：3～3.5。
40、进一步地，步骤(5)中，反应溶剂为四氢呋喃/水溶液，四氢呋喃与水的体积比为3～4:1。
41、进一步地，步骤(5)中，反应温度为室温，反应时间为14～18h。
42、(6)将化合物7与三乙胺、2,2-二氯乙酰氯氮气保护下反应，反应结束后，反应液用氯化铵溶液淬灭，有机溶剂萃取后，得化合物8；
43、进一步地，步骤(6)中，化合物7与三乙胺、2,2-二氯乙酰氯摩尔比为1：(2.0～2.5):(1.5～2)。
44、进一步地，步骤(6)中，反应温度为室温，反应时间为14～18h。
45、进一步地，步骤(6)中，反应溶剂为二氯甲烷。
46、(7)将化合物8溶于三氟乙酸和二氯甲烷混合溶液中反应，反应结束后，得化合物9；
47、进一步地，步骤(7)中，三氟乙酸和二氯甲烷的体积比为1:3。
48、进一步地，步骤(7)中，室温反应14～18h。
49、(8)将化合物9与三乙胺、2,2-碳酸二氯乙酯混合，随即加入化合物5水溶液，氮气保护下反应，反应结束后，得化合物10；
50、进一步地，步骤(8)中，化合物9、三乙胺、2,2-碳酸二氯乙酯、化合物5的摩尔比为1:(2.0～2.5)：(1.4～1.6)：1。
51、进一步地，步骤(8)中，化合物9与三乙胺、2,2-碳酸二氯乙酯混合温度为0℃下搅拌0.5～0.8h。
52、进一步地，步骤(8)中，反应溶剂为四氢呋喃。
53、进一步地，步骤(8)中，室温反应14～18h。
54、(9)将化合物10与哌啶于氮气保护下反应，反应结束后反相制备纯化，得最终产物化合物s2。
55、进一步地，反应溶剂为dmf。
56、进一步地，步骤(9)中，反应温度为室温，反应时间为0.5～1h。
57、合成路线二：
58、
59、a、化合物a1溶于三氟乙酸与水的混合溶液中进行反应，反应结束后，移除溶剂，残留物溶于乙酸酐和吡啶混合溶剂进行反应，反应结束后，得到化合物a2；
60、进一步地，步骤a中，化合物a1、三氟乙酸与水的混合溶液、乙酸酐和吡啶混合溶剂的比例关系为：1:1～2:3～4(mol/l/l)。
61、进一步地，步骤a中，三氟乙酸和水、乙酸酐和吡啶均为等体积混合。
62、进一步地，步骤a中，反应温度均为室温，反应时间为12～24h。
63、b、将化合物a2和苯甲腈溶于二氯甲烷和水中，氮气保护下反应，随即加入三氟甲磺酸反应，反应结束后，用水淬灭后萃取，得化合物a3；
64、进一步地，步骤b中，化合物a2、苯甲腈、三氟甲磺酸的摩尔比为1：1：(2～2.2)。
65、进一步地，步骤b中，二氯甲烷和水的体积比为200:1。
66、进一步地，步骤b中，化合物a2和苯甲腈溶于二氯甲烷和水中，氮气保护下反应10min。
67、进一步地，步骤b中，加入三氟甲磺酸后室温下反应1.5～2.5h。
68、c、将化合物a3溶于乙腈中，加入盐酸二氧六环溶液和水反应，反应结束后，得化合物a4；
69、进一步地，步骤c中，化合物a3与盐酸二氧六环溶液的摩尔比为1:(2～2.2)。
70、进一步地，步骤c中，化合物a3与乙腈的摩尔体积比为1:30～35(mol/l)；盐酸二氧六环溶液与水的摩尔体积比为1:0.05～0.06(mol/l)。
71、进一步地，步骤c中，反应温度为室温，反应时间为20～32h。
72、d、将化合物a4和(苄氧基)羰基)甘氨酸溶于有机溶剂中，再加入三乙胺和hatu反应，反应结束后，得化合物a5；
73、进一步地，步骤d中，化合物a4、(苄氧基)羰基)甘氨酸、三乙胺和hatu的摩尔比为1:(1.5～1.6)：(3～3.5)：(2～2.5)。
74、进一步地，步骤d中，有机溶剂为dmf，化合物a4与有机溶剂比例为1:6～8(mol/l)。
75、进一步地，步骤d中，反应温度为室温，反应时间为2～3h。
76、e、将化合物a5溶于有机溶剂中，加入钯催化剂，氢气环境下反应，反应结束后，得化合物a6；
77、进一步地，步骤e中，钯催化剂选自pd(oh)2/c、pd/c、pd/sio2、pd/al2o3、pd(oh)2/al2o3、raney-ni、pd/(psi-al2o3)、pd/dowex、pd-fe、pd-pt、pt/c或pd/baso4。
78、进一步地，步骤e中，有机溶剂为甲醇或dcm。
79、进一步地，步骤e中，反应温度为40℃，反应时间为3～3.5h。
80、f、将化合物a6溶于有机溶剂中，加入2,2-二氯乙酸甲酯和三乙胺反应，反应结束后，萃取，得化合物a7；
81、进一步地，步骤f中，有机溶剂为甲醇或dcm。
82、进一步地，步骤f中，化合物a6、2,2-二氯乙酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1:(2～2.5):(3～3.5)。
83、进一步地，步骤f中，反应温度为室温，反应时间为2～2.5h。
84、进一步地，步骤f中，化合物a6与有机溶剂的比例为1:(20～23)。
85、g、将化合物a7溶于有机溶剂中，加入叔丁醇盐反应，反应结束后，通过反相制备纯化得到最终产物化合物b1。
86、进一步地，步骤g中，有机溶剂为甲醇或dcm。
87、进一步地，步骤g中，叔丁醇盐为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
88、进一步地，步骤g中，反应温度为室温，反应时间为12～24h。
89、有益效果：本发明提供了含二氯乙酸分子的新型糖基化合物，其将二氯乙酸连接到葡萄糖分子上，并且对连接葡萄糖分子和二氯乙酸的短链及连接键进行优化，增加了分子的稳定性。通过实验验证，本发明化合物在体内的稳定性显著优于现有的含二氯乙酸的糖基化合物tm-1(cn114853831a)，同时利用肿瘤细胞葡萄糖受体(glut)高表达的原理让二氯乙酸绕过依赖smct1主动转运的障碍，相比于在血浆和肝细胞中，本发明化合物在肿瘤细胞内高度富集，大大地提高二氯乙酸对肿瘤细胞的抑制作用的同时显著降低副作用。本发明化合物具有独特的双重靶向治疗作用，不仅靶向肿瘤细胞，同时还靶向抑制肿瘤细胞敏感的葡萄糖酵解通路，成为一种安全、有效、广谱的抗肿瘤药物，对恶性肿瘤能发挥更明显的治疗作用并产生更低的副作用。
1.式ⅰ所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：其选自
3.如权利要求1或2所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：r1和r3独立地选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-(ch2)4-；
4.如权利要求1～3任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：选自：
5.抗肿瘤的药物组合物，其特征在于：是以权利要求1～4任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
6.抗肿瘤的联合用药物，其特征在于：含有用于同时或者分别给药的权利要求5所述的药物组合物，以及其它抗肿瘤药物。
7.权利要求1～4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述的联合用药物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为实体瘤或白血病；优选地，所述实体瘤包括肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胆管癌、胆囊癌、食管癌、肾癌、胰腺癌或前列腺癌中的至少一种；所述白血病包括急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、年轻型骨髓单核细胞性白血病或成人t细胞淋巴性白血病中至少一种。
9.权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下两种合成路线：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
