本发明属于有机合成领域，具体涉及一种基于膦配体/钯催化烷基胺的ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺及其衍生物的方法。
背景技术：
1、α-芳基胺常作为关键结构单元常出现在各种药物分子和功能分子中，其α位的立体化学对化合物的生物活性或促进不对称诱导的能力有重大影响。近几十年来，化学工作者已经发了多种制备手性α-芳基胺的策略，具体包括亚胺，烯胺以及n-杂芳烃的不对称氢化、烯烃的氢胺化、胺类化合物与michael受体的亲核加成、烯丙基胺化、氮宾对c-h键的插入反应等方法。利用价格低廉、来源广泛且易于获得的烷基胺作为原料，发展快捷、广谱和模块化的α-芳基胺合成新策略具有非常重要的科学与工业应用价值。然后，由于烷基胺α-c-h键的天然惰性，在其α位置不对称地构建新的碳-碳或碳-杂键是有机金属化学中的一个长期挑战。目前国内外化学工作者开发了多种烷基胺类化合物α-ch键的不对称芳基化策略。一是利用(-)-sparteine介导制备的光学活性α-锂化烷基胺中间体，再与芳基溴化物在钯催化下进行negishi偶联，实现了吡咯烷的对映选择性α-芳基化。二是利用硫代酰胺作为导向基团，通过手性磷酸与钯催化配合实现多种烷基胺的α-c-h键与芳基硼酸的对映选择性的氧化偶联反应。三是利用光催化生成烷基α-氨基自由基，再结合金属催化实现与卤代芳烃之间的对映选择性α-芳基化反应。然而，这些方法需要强活泼性的碱，或者当量的氧化剂，以及不易去除的导向基团，从而使得从烷基胺出发直接合成α-芳基胺的策略受到一定限制。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供一种钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺以及衍生物的方法，通过将直接活化烷基胺的α-c-h键生成相应的α-氮碳负离子中间体，再结合钯催化实现α-氮碳负离子与卤代芳烃之间的α-芳基化反应，从而合成消旋或者具有光学活性的α-芳基胺。本发明的方法以廉价易得的市售钯催化剂和膦配体为催化体系，进行α-芳基胺的高效不对称合成。
2、本发明的技术方案如下：
3、一种钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，以n-芳基腈基亚胺基团活化后的烷基胺i和卤代芳烃ii为原料，以膦配体支持的钯作为催化剂，以无机碱作为碱，在有机溶剂中加热发生偶联反应，纯化得到α-芳基胺化合物iii；
4、具体反应方程式如下：
5、
6、式中，烷基胺类化合物i中的r选自c1-c20的烷基；ar为苯基或含取代基的苯基，苯基上的取代基为-h、-cf3、-co2me、或-cl中的一种或二种，取代基个数为1～5个；卤代芳烃ii中的ar1选自芳基、杂芳基或取代的芳基、杂芳基；x选自-i或-br中的一种；所述α-芳基胺化合物iii中的r,ar,ar1与两种原料中相同；r1选自2,6-二甲氧基苯基、2,6-二异丙氧基苯基、2,6-二苯氧基苯基、2,3,5,6-四氢苯并呋喃[6,5-b]呋喃-8-基和蒽-9-基中的任意一种。
7、作为其中一种实施方式，烷基胺类化合物i可由相应的芳基甲醛与烷基伯胺通过现有技术制备得到，参考文献(org.lett.2008,10,1509-1512)，反应路线如下所示：
8、
9、上式中，取代基r、ar如参考文献所述。
10、进一步地，当所述膦配体为手性膦配体时，得到的α-芳基胺化合物为手性α-芳基胺化合物；当所述膦配体为消旋膦配体时，得到的α-芳基胺化合物为消旋α-芳基胺化合物。
11、进一步地，所述催化剂由钯盐和手性膦配体组成；其中钯盐为pd(oac)2,pd(tfa)2,pd(phcn)2cl2,pd(ch3cn)2(cl)2，pd(ch3cn)4(bf4)2，[(c3h5)pdcl]2[(cinmyl)pdcl]2和pd(pph3)4中的一种；
12、所述手性膦配体为具有苯并氧杂膦烷结构的p-手性单膦iv；
13、所述消旋膦配体为2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯；4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；正丁基二(1-金刚烷基)膦和所述手性膦配体对应的具有苯并氧杂膦烷结构的消旋p-单膦iv中的任意一种；
14、所述的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、碳酸铯中一种；
15、所述有机溶剂选自醚类和芳香类溶剂中的任意一种或两种及以上的混合；优选地，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲基苯、均三甲基苯、氟苯、三氟甲基苯、1,4-二氧六环、环戊基甲醚中的任意一种或两种及以上的混合。
16、进一步地，所述卤代芳烃ii与烷基胺类化合物i的摩尔比为1.0～2.5:1；更优选地为1.5:1。
17、所述催化剂中钯盐与膦配体的摩尔比为1:2；钯盐和膦配体的总量与烷基胺类化合物i的摩尔比为0.02～0.05:1，更优选地为0.05:1。
18、所述无机碱与烷基胺类化合物i的摩尔比为1.5～3.0:1，更优选地为2.0:1；
19、所述有机溶剂的用量为每毫摩尔反应物加入10～20毫升；
20、所述反应时间为40～80小时，反应温度为50～80℃；
21、ɑ-芳基化反应在惰性气体气氛下进行，所述的惰性气体为氮气或氩气。
22、进一步地，所述烷基胺类化合物i选自下列化合物之一：
23、
24、进一步地，所述卤代芳烃ii选自下列化合物之一：
25、
26、进一步地，反应结束后，将反应液通过硅胶柱层析分离得到手性α-芳基胺化合物iii，其中柱层析的洗脱剂为二氯甲烷/石油醚的混合溶剂，洗脱剂中二氯甲烷和石油醚的体积比为0.05～0.2:1。
27、一种由上述方法制备得到的α-芳基胺化合物。
28、进一步地，α-芳基胺化合物为手性α-芳基胺化合物，其结构式选自：
29、
30、
31、其中，ar选自4-cl-ph或4-cf3-ph。
32、进一步地，α-芳基胺化合物为消旋α-芳基胺化合物，其结构式为：
33、
34、
35、一种游离α-芳基胺化合物的制备方法，利用α-芳基胺化合物通过水解得到。
36、与现有技术相比，有益效果如下：
37、(1)本发明以烷基胺为原料，通过引入n-芳基腈基亚胺基团实现烷基胺的α-碳-氢键的活化，再在膦配体支持的钯催化体系的催化作用下，实现烷基胺的α-碳-氢键和卤代芳烃发生分子间偶联反应，从而得到α-芳基胺化合物。本发明的反应可以高区域选择性和对映选择性的合成α-芳基胺化合物，且该方法可兼容具有多种类型的官能团底物。
38、(2)本发明反应条件温和，操作简单；不需要使用外源性氧化剂或者强金属试剂；所得α-芳基胺化合物可通过简单的水解反应得到自由的α-芳基伯胺。本发明以廉价易得的市售钯催化剂和膦配体为催化体系，这些特点可以降低目标化合物的制备成本。
39、(3)本发明所涉及烷基胺以及卤代芳烃等反应底物来源广泛，可以快速、多样性地合成一系列α-芳基胺化合物。
1.一种钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，其特征在于：以n-芳基腈基亚胺基团活化后的烷基胺类化合物i和卤代芳烃ii为原料，以膦配体支持的钯盐作为催化剂，以无机碱作为碱，在有机溶剂中加热发生偶联反应，纯化得到α-芳基胺化合物iii；
2.根据权利要求1所述的钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，其特征在于，当所述膦配体为手性膦配体时，得到的α-芳基胺化合物为手性α-芳基胺化合物；当所述膦配体为消旋膦配体时，得到的α-芳基胺化合物为消旋α-芳基胺化合物。
3.根据权利要求2所述的钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，其特征在于，所述烷基胺类化合物i选自下列化合物之一：
6.根据权利要求1所述的钯催化烷基胺ɑ-芳基化反应构建α-芳基胺化合物的方法，其特征在于，所述卤代芳烃ii选自下列化合物之一：
7.一种由权利要求1～6中的任意一项所述的方法制备得到的α-芳基胺化合物。
8.根据权利要求7所述的α-芳基胺化合物，其特征在于，α-芳基胺化合物为手性α-芳基胺化合物，其结构式选自：
9.根据权利要求7所述的α-芳基胺化合物，其特征在于，α-芳基胺化合物为消旋α-芳基胺化合物，其结构式为：
10.一种游离α-芳基胺化合物的制备方法，其特征在于，利用权利要求8或9中任意一项所述的α-芳基胺化合物通过水解得到。
