本发明涉及药物，尤其涉及一种化合物与化疗药物的联合用药。
背景技术：
1、肿瘤的药物治疗主要分为：化学治疗、小分子靶向治疗、肿瘤免疫类生物治疗。其中，几近半数以上的肿瘤患者依然需要依靠常规的化疗药物。常规化疗毒性大，患者常常出现严重的毒性反应。
2、化疗增效减毒药物能有效提升化疗药物的临床使用范围。开发化疗药物的增效减毒药物，能进一步提升化疗药物的临床使用范围，并且伴随化疗药物成熟的市场渗透，增效减毒药物将迅速扩展，相比靶向药物以及生物疗法药物的市场接受度更容易，形成产业化盈利更迅速。目前临床常用的与化疗联合使用的药物仅能针对性的缓解部分不良反应症状，不能提升化疗药物的疗效。
3、理论而言，化学药物增敏剂可以增加化学药物的生物学活性，相当于降低化学药物的使用剂量，化学增敏剂在增加化学药物生物活性的基础上也可能增加了化学药物的生物毒性。理想的增敏剂是既提高化学药物的生物活性，且不增加化疗药物的不良反应。
4、cn113336768 a公开了一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其化学结构式如(i)所示，
5、
技术实现思路
1、本发明的一个目的，在于提供一种治疗肿瘤的联合用药物组合物，该联合用药组合物包含化疗药物和至少一种如式(i)所示的化合物，
2、
3、其中，r 1任选自以下取代基：羧基取代的c 3～c 8烷基酰基、取代或未取代的膦酰基、
4、r2任选自以下基团：氢、卤素、r5取代的c1～c8烷基、r5取代的c6～c12芳基；
5、r3、r4任选自以下基团：氢、r5取代的c1～c6烷基，或r3、r4构成五元～十二元脂肪杂环；
6、其中，r5任选自以下基团：氢、1～3个卤素、羟基、c1～c6烷氧基、c6～c12芳基。
7、经研究表明，式(i)所示化合物对化学治疗有增敏效果，特别适用于对化疗药物抗肿瘤作用增敏，从而降低化疗药物的剂量，继而降低化学药物治疗引起的相关的毒性反应程度、不良反应发生率与严重不良反应事件的发生率，从而使患者获得更好的治疗效果与生活质量。
8、优选地，式(i)所示化合物选自表1的化合物。
9、表1式(i)所示的化合物
10、
11、
12、。
13、
14、优选地，化疗药物选自影响核酸生物合成的药物、影响dna结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止rna合成的药物、抑制蛋白质合成与功能的药物、调节体内激素平衡的药物。
15、优选地，化疗药物选自烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生物、铂类药物和植物来源抗肿瘤药。
16、优选地，化疗药物选自环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、卡铂、顺铂、奥沙利铂、长春碱、喜树碱、紫杉醇、多西他赛中的至少一种。
17、优选地，化疗药物为奥沙利铂或者紫杉醇中的至少一种。
18、优选地，上述化合物为化合物10。
19、优选的，本发明的联合用药组合物为注射剂，包括但不限于：注射用水针、注射用冻干粉、注射用乳剂、注射用混悬剂、脂质体注射剂、微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、凝胶型注射剂等；在注射装置与包装方面，包括单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等。
20、优选地，本发明的联合用药组合物还包含药用辅料，包括用于制剂的水性溶剂、非水性溶剂、附加剂、增加主药溶解度的附加剂、帮助主药混悬或乳化的附加剂、防止主药氧化的附加剂、调节ph值的附加剂、抑制微生物繁殖的附加剂、减轻疼痛的附加剂等。
21、根据本发明的实验研究可知，本发明的联合用药组合物中式(i)所示化合物在动物(小鼠)体内实验的治疗有效量为0.01mg-1.0mg/kg体重/次，按照药物美国fda指导原则(estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials fortherapeutics in adult healthy volunteers,2005,fda)剂量折算为人体的用量为0.05mg-5mg/60kg体重/次，更优选的人体用药剂量范围为0.5mg-2.5mg/60kg体重/次。
22、优选地，本发明的联合用药组合物中式(i)所示的化合物的含量为0.05mg-5mg，更优选，0.5mg-2.5mg。该含量指单次使用的药物中含有效成分化合物的总量，本领域技术人员可以根据该含量视制剂和使用的需要确定单位剂型，包括但不限于每支、每片、每粒、每瓶、每毫升、每十毫升、每掀等中的式(i)所示的化合物的含量。
23、本发明的另一目的在于，提供一种如式(i)所示的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，该化合物能够增强活性成分的药效。优选地，该药物的活性成分为化疗药物。
24、本发明的另一目的还在于，提供上述联合用药组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
1.一种治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药组合物包含化疗药物和至少一种如式(i)所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述化合物选自：
3.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述化疗药物选自来源于传统化疗药物中的影响核酸生物合成的药物、影响dna结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止rna合成的药物、抑制蛋白质合成与功能的药物、调节体内激素平衡的药物中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述化疗药物选自环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、卡铂、顺铂、奥沙利铂、长春碱、喜树碱、紫杉醇、多西他赛中、甲羟孕酮、他莫昔芬的至少一种。
5.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述化疗药物选自奥沙利铂，紫杉醇和5-氟尿嘧啶中的至少一种。
6.根据权利要求1或者权利要求5所述的联合用药组合物，其特征在于，所述化合物为化合物10。
7.根据权利要求1所述的联合用药组合物，其特征在于，所述联合用药组合物的剂型为注射剂。
8.一种如式(i)所示的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述药物的活性成分为化疗药物，所述化合物增强所述化疗药物的药效。
9.一种权利要求1～7任意一项所述的联合用药组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
