本发明涉及放射性药物，尤其涉及一种pna探针及其合成方法、放射性药物及其在放射性免疫疗法中的应用。
背景技术：
1、放射性免疫疗法(radioimmunotherapy，简称rit)是一种结合放射治疗与免疫治疗优势的新兴癌症治疗方法。在该策略中，将放射性核素标记到抗体上，利用抗体对肿瘤标志物的靶向结合能力，从而在肿瘤组织附近实现核素的特异性富集，通过放射性核素射线进行肿瘤的成像与治疗。2022与2023年，美国食品药品监督管理局(fda)分别批准90y标记的替莫伊单抗(90y-ibritumomab tiuxetan，商品名zevalin；光谱制药公司)、131i标记的托西莫单抗(131i-tositumomab，商品名bexxar，公司葛兰素史克)两款rit药物上市，有效解决了临床抗体类药物耐药性的问题，明显提高了肿瘤治疗的效果，甚至bexxar还被批准用于治疗复发性、耐受性、转移性的淋巴瘤。
2、对于非固体肿瘤，特别是非霍奇金淋巴瘤而言，rit是一种非常有效的方法。然而对于临床上更为常见的固体肿瘤，rit药物受到了很大的限制，这主要是由于抗体在体内代谢时间过长，带来的高血液毒性，从而对健康组织(肝、肾等)带来较大的副作用。而预靶向放射性免疫治疗(pretargeted radioimmunotherapy，简称prit)能有效克服rit由于高血液毒性所带来的副作用高的问题。
3、prit整体流程可分为四个单独步骤：第一步，注射预靶向探针，其为能够靶向肿瘤细胞的抗体，该抗体上连接特殊标签，能够特异性识别第三步的二次靶向探针；第二步，预靶向探针体内代谢循环一段时间，将体内游离的预靶向探针部分或绝大部分代谢出体内；第三步，注射带有放射性核素的二次靶向探针，其能够迅速识别预靶向探针，同时由于二次靶向探针分子量较小，游离的二次靶向探针在体内能被迅速代谢掉；第四步，进行肿瘤成像/治疗研究。由于带有放射性核素的二次靶向探针分子量小，在体内滞留时间很短，有效避免了传统rit方式中放射性核素标记抗体血液滞留时间长所造成的放射性副作用，从而降低放射性剂量残留对健康组织的伤害。
4、根据预靶向探针与二次靶向探针结合机理的不同，prit可以大致分为亲和素-生物素结合策略[(strept)avidin-biotin]、双特异性抗体策略(bispecific antibodies,bsabs)、体内生物正交反应策略、dna类似物互补配对策略四种方式。在实际临床应用过程中，亲和素-生物素结合策略(存在免疫原性)、双特异性抗体策略(双特异性抗体合成成本高)、体内生物正交反应策略(反应效率低)由于存在各自的缺陷，使其在临床应用中受到一定的限制。dna类似物互补配对策略是一种新型的prit策略，其主要利用dna类似物(例如肽核酸)之间的碱基互补配对原则实现预靶向探针与二次靶向探针的特异性识别，具有体内安全性高、特异性强、无免疫原性等优点。
技术实现思路
1、本发明实施例提供一种pna探针，pna探针包括预靶向探针与二次靶向探针；其中，预靶向探针通过共价交联的方式将第一条pna链偶联到抗体上得到；二次靶向探针通过金属配位方式将放射性核素标记到第二条pna互补链上得到。本实施例还提供一种放射性药物，放射性药物包含本发明实施例所述的pna探针，放射性药物在放射性免疫疗法中的应用，克服了常规放射性免疫治疗药物体内剂量残留高、副作用大的缺点，在放射性免疫疗法领域具有很好的应用前景。
2、本发明实施例提供一种pna探针，所述pna探针包括预靶向探针与二次靶向探针；其中，所述预靶向探针通过共价交联的方式将第一条pna链偶联到抗体上得到；所述二次靶向探针通过金属配位方式将放射性核素标记到第二条pna互补链上得到。
3、第二方面，本发明实施例还提供一种pna探针的合成方法，所述pna探针的合成方法的步骤包括：
4、预靶向探针合成方法：通过共价交联的方式将第一条pna链偶联到抗体上，得到所述预靶向探针；可选择的是，可通过金属配位方式将放射性核素标记到预靶向探针上，得到放射性核素标记的预靶向探针；
5、二次靶向探针合成方法：采取多肽固相合成方法或液相酰胺键生成的方式合成二次靶向探针；然后通过金属配位方式将放射性核素标记到第二条pna互补链上，得到放射性核素标记的二次靶向探针。
6、第三方面，本发明实施例还提供一种放射性药物，所述放射性药物包含如本发明实施例中任一项所述的pna探针。
7、第四方面，本发明实施例所述的放射性药物在放射性免疫疗法中的应用。
8、采用本发明的pna探针，pna探针包括预靶向探针与二次靶向探针；其中，预靶向探针通过共价交联的方式将第一条pna链偶联到抗体上得到；二次靶向探针通过金属配位方式将放射性核素标记到第二条pna互补链上得到。本实施例还提供一种放射性药物，放射性药物包含本发明实施例所述的pna探针，放射性药物在放射性免疫疗法中的应用。在放射性药物在临床中的应用中，本发明克服了常规放射性免疫治疗药物体内剂量残留高、副作用大的缺点，在放射性免疫疗法领域具有很好的应用前景。
1.一种pna探针，其特征在于，所述pna探针包括预靶向探针与二次靶向探针；其中，所述预靶向探针通过共价交联的方式将第一条pna链偶联到抗体上得到；所述二次靶向探针通过金属配位方式将放射性核素标记到第二条pna互补链上得到。
2.如权利要求1所述的pna探针，其特征在于，所述预靶向探针的第一种结构为：
3.如权利要求2所述的pna探针，其特征在于，所述预靶向探针的第二种结构为：
4.如权利要求2所述的pna探针，其特征在于，所述预靶向探针的第三种结构为：
5.如权利要求2所述的pna探针，其特征在于，所述二次靶向探针的结构为：
6.一种pna探针的合成方法，其特征在于，用于合成如权利要求1至5中任一项所述的pna探针，所述pna探针的合成方法的步骤包括：
7.如权利要求6所述pna探针的合成方法，其特征在于，所述预靶向探针合成方法包括：
8.如权利要求6所述pna探针的合成方法，其特征在于，所述二次靶向探针合成方法包括：
9.如权利要求6所述pna探针的放射性核素标记，其特征在于，预靶向探针和/或二次靶向探针中的r2和/或r3基团与放射性核素，通过金属螯合配位，以实现放射性核素的标记，核素种类包括但不限于：177lu、161tb、212pb、111in、90y、186/188re、18f[alf]、68ga、99mtc、64/67cu、89zr。
10.一种放射性药物，其特征在于，所述放射性药物包含如权利要求1至5中任一项所述的pna探针。
11.如权利要求10所述的放射性药物在放射性免疫疗法中的应用。
