本发明属于医药制剂，具体涉及一种高生物利用度的西红花酸制剂及其应用。
背景技术：
1、西红花为鸢尾科植物番红花crocus sativus l.的干燥柱头，其性平味甘，归心、肝经，具有活血化瘀，凉血解毒，解郁安神之功效。西红花酸为西红花的活性成分之一，又称藏红花酸，存在于藏红花和栀子植物中，是一种天然的类胡萝卜素二羧酸，其分子式为c20h24o4，分子量为328.40g/mol。西红花酸为疏水性化合物，不溶于水和大多数有机溶剂，它的阴离子形式可溶于水，很容易溶解在稀释的氢氧化钠水溶液或其他碱性水溶液中。由于西红花酸是以异戊二烯为残基的具有共轭双键的多烯化合物，因此其结构稳定性差，生物利用度低，并且容易降解而影响药物的安全性和有效性。随着西红花酸研究的不断深入，西红花酸具有心脏保护、神经保护、抗抑郁、保护肝脏、改善阿尔茨海默病、帕金森病等多种药理作用，开发潜力巨大。
2、在现代药理学中，西红花酸可提高氧气扩散率、预防动脉粥样硬化、降血脂、降血压、增加眼部血流量，其本身具有显著的抗氧化效果也是其发挥多种疗效的关键之一。研究表明，西红花酸能有效清除体内自由基，激活mapk及pi3k/atk通路，减少ros产生和心肌细胞凋亡，进而发挥心衰保护的作用。西红花酸在临床实验中也能通过清除自由基来抑制线粒体功能，激活ampk通路，减少胞内脂肪氧化及病灶部位细胞免疫抗原的表达，促进葡萄糖摄取，加速脂肪消耗，逆转心肌损伤。等人证明了西红花酸可穿透血脑屏障，这可能是西红花酸在中枢神经系统发挥药效的机制，具有防治心脑血管疾病的潜力。
3、然而，受限于西红花价格昂贵，溶解性和稳定性较差、生物利用度极低等因素，目前，西红花酸相关的制剂在临床实验中多以静脉注射来提高药物的生物利用度，但药物的半衰期很短。西红花酸在给药后约0.5小时达到最大血浆浓度，表明西红花酸的快速吸收可能是由于经门静脉转运到血流中。在健康人体的临床实验中，单次口服16mg西红花酸后，不同采样间隔下的西红花酸浓度范围约为0.09-0.35ug/ml。通过10名健康人体西红花酸药代动力学的临床实验观察发现，人体单次给予7.5、15、22.5mg的西红花酸剂量服用1h后可在人体血浆中检出，其tmax范围为4.0-.8h，t1/2为6.1-7.5h，cmax和auc0-24h平均值分别为100.9-279.7ng/ml和556.5-1720.8ng/ml，且呈剂量依赖性，对比西红花酸代谢物西红花酸单葡萄糖醛酸依然很低。以25mg/kg剂量灌胃给予大鼠，西红花酸口服生物利用度仅为11.25％。由于西红花酸吸收和代谢迅速的特点，反复口服西红花酸不会在血浆中蓄积而增加血药浓度，并且西红花酸的生物利用度仍然很低。因此，提高西红花酸生物利用度的问题亟待解决。
4、目前，为了提高西红花酸的生物利用度和稳定性，已有多种新型递药系统，在zhou等人的研究中，利用阿拉伯树胶作壁材来制备西红花酸微囊，提高了西红花酸的半衰期和稳定性，但存在微囊不能连续生产，微囊药物的生产过程无法实现连续化，效率较低的缺点。此外，微囊药物的药物释放速度可能存在不稳定的问题。langroodi等人采用w/o/w复乳法制备西红花酸plga纳米粒，提高西红花酸的缓释作用和药理活性，但该制剂面临生产成本高昂、制备复杂性等问题。el-kharrag等人以fecl2·4h2o、fecl3和含葡聚糖的naoh溶液为原料，采用共沉淀法制备磁性纳米粒，再进行原位包合制备西红花酸磁性纳米粒。研究显示，提高了西红花酸在水中的分散性和稳定性。但缺点是磁性纳米粒药物的效果不仅受磁场强度和方向的影响，其生产和使用成本相对较高，这可能会限制其在临床上的广泛应用。esposito等人以单油酸甘油酯、胆酸钠和酪蛋白酸钠为原料，制备西红花酸纳米结构脂质分散体，提高了西红花酸的稳定性和药理活性，但同样面对着生产的高昂成本等问题，而且纳米结构脂质分散体的储存条件更为苛刻。
5、中国专利cn109091458a公开了一种西红花酸微乳液及其冻干粉的制备方法，基于微乳化原理，在制备过程中加入的表面活性剂，使西红花酸在水中的溶解度增加800倍，但提高溶解度的同时也影响其稳定性。此外，中国专利cn112999162a公开了一种西红花酸固体分散体及其制备方法，将亲水性高分子载体材料与葡甲胺溶解后混合，使其相互交联构成载体聚合物，再与西红花酸混合溶解，采用溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备固体分散体，该方法利用了载体对西红花酸的溶出和吸收有一定改变，但制备过程中使用的石油醚、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷等有机溶剂存在一定的安全性风险。国外专利wo2022/025997a1公开了一种反式西红花酸组合物和治疗方案，其中提供的反式西红花酸药物和给药方案显著增加反式西红花酸的溶解度和稳定性，从而显著扩大其治疗应用和治疗潜力，但反式脂质体制剂的制备过程复杂，其生产成本同样高昂。
6、本发明旨在研究一种可工艺化生产，且成本低的制剂。通过将西红花酸制备成钠盐，再优化西红花酸钠口服制剂处方和工艺，解决西红花酸水不溶、西红花酸钠溶解极不稳定的问题。最终提供一种高生物利用度的西红花酸制剂及其应用，有效延长药物半衰期，提高西红花酸的溶解性及溶液稳定性，改善难溶性西红花酸制剂的生物利用度，进而提高治疗心脑血管疾、神经系统等疾病的临床疗效。本发明的制备工艺操作性强、成本低，适用工业化扩大生产，临床应用意义大。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种高生物利用度的西红花酸制剂及其应用。具体地，以西红花酸钠为主要活性成分，制备成肠溶制剂显著地提高了药物的稳定性、溶解度，有效地改善西红花酸钠在体内的代谢情况，从而提高药物生物利用度及吸收效率，有效地预防或治疗心脑血管疾病，极大扩展了西红花酸的成药性及临床价值。
2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
3、一方面，本发明提供一种高生物利用度的西红花酸制剂，所述制剂为将西红花活性成分制备成口服肠溶制剂；所述西红花活性成分选自西红花酸、西红花酸钠中的至少一种。
4、优选地，所述制剂除了包括西红花活性成分以外，还包括ph调节剂、增溶剂、脂质材料中的至少一种。
5、进一步优选地，所述制剂包括红花活性成分、ph调节剂、增溶剂和脂质材料。
6、更进一步优选地，所述ph调节剂选自碳酸氢钠、海藻酸钠、葡甲胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠中的至少一种。
7、更进一步优选地，所述增溶剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基β环糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种。
8、更进一步优选地，所述脂质材料选自单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的至少一种。
9、更进一步优选地，所述ph调节剂为碳酸氢钠。
10、更进一步优选地，所述增溶剂选自羟丙基甲基纤维素、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种。
11、更进一步优选地，所述脂质材料为山嵛酸甘油酯。
12、更进一步优选地，所述西红花酸制剂按照重量份包括1份西红花活性成分、1-10份ph调节剂、1-20份增溶剂和1-20份脂质材料。
13、更进一步优选地，所述西红花酸制剂按照重量份包括1份西红花活性成分、1-8份ph调节剂、1-15份增溶剂和1-15份脂质材料。
14、更进一步优选地，所述西红花酸制剂按照重量份包括1份西红花活性成分、1-5份ph调节剂、1-10份增溶剂和1-10份脂质材料。
15、优选地，所述西红花酸制剂还包括填充剂、助流剂、润滑剂和肠溶辅料。
16、进一步优选地，所述填充剂选自乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙、甘露醇、预胶化淀粉中的至少一种。
17、进一步优选地，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种。
18、进一步优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的至少一种。
19、进一步优选地，所述肠溶辅料进行包衣后的增重为8％-20％。
20、进一步优选地，所述肠溶辅料可为市售产品，本领域技术人员可常规选用，以保证制剂不在胃酸下溶解而在小肠中溶解为宜。
21、优选地，所述制剂的剂型选自肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶颗粒、肠溶微丸中的任意一种。
22、再一方面，本发明还提供上述西红花酸制剂的制备方法，包括以下步骤：
23、s1、预处理：将西红花活性成分和填充剂混合形成混合物1，将混合物1进行过筛；
24、s2、制粒：将混合物1、缓释剂、增溶剂混合形成混合物2，将稳定剂和另一种增溶剂溶于水中形成溶液，将混合物2和溶液混合进行湿法制粒形成湿颗粒，将湿颗粒进行过筛；
25、s3、干燥及整粒：将湿颗粒进行干燥、过筛得到干颗粒；
26、s4、总混：将助流剂、润滑剂、干颗粒混合形成总混物；
27、s5、压片：将总混物进行压片形成素片；
28、s6、熟化及包衣：将素片依次进行熟化、隔离包衣、肠溶包衣，即得西红花酸制剂。
29、优选地，步骤s1中，所述过筛的目数为80目。
30、优选地，步骤s2中，所述过筛的目数为40目。
31、优选地，步骤s3中，所述湿颗粒干燥后的水分含量小于2.5％。
32、优选地，步骤s3中，所述过筛的目数为30目。
33、优选地，步骤s5中，所述压片采用旋转式压片机。
34、优选地，步骤s5中，所述素片的硬度为70±20n。
35、优选地，步骤s6中，所述熟化的具体条件：温度为60-80℃，时间为1-5h。
36、再一方面，本发明还提供上述西红花酸制剂在制备心脑血管、代谢疾病药物中的应用。
37、优选地，所述心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、高血脂、代谢综合症。
38、相对于现有技术，本发明解决了西红花酸成药差的技术问题，取得意想不到的技术效果，显著提高了生物利用度和口服给药的体内药理活性，具体有以下明显有益效果：
39、(1)本发明首次提出以西红花酸为主要活性成分制备肠溶制剂，通过优化处方工艺，以脂质材料、增溶剂和ph调节剂作为西红花酸肠溶制剂的关键成分，脂质材料和增溶剂均可提高西红花酸的溶出度，与ph调节剂三者协同作用下，不仅可以显著提高西红花酸的溶出度，还可以提高溶液稳定性。本处方工艺解决了西红花酸水不溶解、溶液稳定性差等成药性关键技术问题。
40、(2)本发明首次发现，将西红花酸钠制备成水溶性高的样品，通过十二脂肠给药，可极显著提高西红花酸的生物利用度，是经口灌胃给药组的9.56倍。进一步通过本发明肠溶制剂经口给药，生物利用度可以提高到西红花酸口服给药的30倍以上，且吸收快、半衰期长。
41、(3)本发明制备的肠溶制剂中的ph调节剂、脂质材料和增溶剂不但能协同促进西红花酸的溶出，且经过加速实验证实在加速六个月条件下未见降解现象，显著增加了西红花酸的稳定性。采用常规的肠溶制剂和本发明的全处方肠溶制剂进行心梗致大鼠心衰模型的药效对比研究，发现本发全处方肠溶制剂药代、药效不仅显著优于西红花酸，也明显优于常规肠溶制剂处方样品。本发明的全处肠溶制剂方可以显著改善心衰疾病的病发进程、改善心脏的各项指标，能有效地治疗或预防心脑血管疾病，极大扩展了西红花酸的临床价值及成药性。
42、(4)本发明通过大量的文献调研、分析，结合发明人的多年研究经验和不断的实验探索，最终成功解决了西红花酸的成药性问题，突破现有的纳米、脂质体等复杂制剂的技术难点和成本，突破了美国采用注射给药的限制。实现了适合工业化生产、低成本的全新西红花酸肠溶制剂，显著提高了生物利用度、疗效和临床应用价值。
1.一种高生物利用度的西红花酸制剂，其特征在于，所述制剂为将西红花活性成分制备成口服肠溶制剂；
2.根据权利要求1所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述制剂除了包括西红花活性成分以外，还包括ph调节剂、增溶剂、脂质材料中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述制剂包括西红花活性成分、ph调节剂、增溶剂和脂质材料。
4.根据权利要求3所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述ph调节剂选自碳酸氢钠、海藻酸钠、葡甲胺、氢氧化钠、磷酸氢二钠中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述增溶剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基β环糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述脂质材料选自单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油中的至少一种。
7.根据权利要求3-6任一项所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述制剂按照重量份包括1份西红花活性成分、1-10份ph调节剂、1-20份增溶剂和1-20份脂质材料。
8.根据权利要求1-7任一项所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述制剂还包括填充剂、助流剂、润滑剂和肠溶辅料。
9.根据权利要求1-8任一项所述的西红花酸制剂，其特征在于，所述制剂的剂型选自肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶颗粒、肠溶微丸中的任意一种。
10.权利要求1-9任一项所述的西红花酸制剂在制备治疗心脑血管、代谢疾病药物中的应用。
