一种β-arrestin-1-ser330位点磷酸化试剂在制备治疗心脏损伤药物中的应用

allin2026-08-28  27


本发明涉及生物医药,更为具体的,本发明涉及一种β-arrestin-1-ser330位点磷酸化试剂在制备治疗心脏损伤药物中的应用。


背景技术:

1、在生理条件下,交感神经系统激活分泌的低剂量的儿茶酚胺可以激活心脏上的β肾上腺素受体(β-adrenergic receβtors,β-ar),发挥正性变时、变力、变传导作用,用以维持心脏正常的收缩泵血功能。然而,当应激、高血压等病理刺激发生时,交感神经系统过度兴奋,进而分泌大量的儿茶酚胺类物质,导致心脏上的β-ar过度激活。β-ar的过度激活一方面可通过增强心脏收缩,调动心率储备,提高机体对紧急事件的反应能力或代偿病理性刺激引起的心功能下降。另一方面β-ar的过度激活也会引起一系列心脏病理性损伤,如凋亡、纤维化、炎症等,最终导致心功能下降。其中心脏炎症是心脏损伤的早期中心环节,有效抑制心脏炎症可减轻后续的心肌重构与心功能下降,并为急性交感应激致心脏损伤提供新的干预策略。因此明确交感应激导致的心脏炎症的分子机制,对抑制炎症引起的心脏损伤十分重要。

2、β-arrestin是β-ar激活后的一种介导功能的关键蛋白,主要功能是介导受体脱敏及非经典的信号通路。arrestin蛋白有4种亚型,其中在心脏组织只表达arrestin-2(β-arrestin-1)以及arrestin-3(β-arrestin-2)两种亚型。目前对于β-arrestin-1的治疗作用的研究主要围绕在对阿尔兹海默、帕金森、肠道、肝脏方面的治疗,在心脏方面,既往的研究表明,β-arrestin-1会导致心功能降低,并恶化心梗后的心衰,主要机制是β-arrestin-1会促进心脏上的β1-ar脱敏和表达下调,从而抑制儿茶酚胺激活β1-ar后的正性变时、变力作用;以及促进心梗后心脏的炎症与心肌细胞的凋亡。目前尚无关于β-arrestin-1磷酸化对心脏损伤的治疗作用的报道。


技术实现思路

1、为了填补现有技术的空白,本发明首次公开了β-arrestin-1磷酸化对心脏损伤的影响并具体提供如下的技术方案:

2、本发明的第一个方面,提供一种β-arrestin-1磷酸化试剂在制备用于治疗心脏损伤中的应用。

3、在一种实施方式中,所述心脏损伤是由于急性交感导致。

4、在另一种实施方式中,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能促进β-arrestin-1-ser330位点磷酸化。

5、在另一种实施方式中,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能抑制camp/pka通路的激活。

6、在一种优选的实施方式中,所述β-arrestin-1磷酸化试剂是ampkα2激活剂。

7、本发明的第二个方面,提供一种β-arrestin-1磷酸化试剂在制备用于抑制心肌细胞炎症和/或氧化应激的制剂中的应用。

8、在一种实施方式中,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能促进β-arrestin-1-ser330位点磷酸化。

9、在另一种实施方式中,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能抑制camp/pka通路的激活。

10、在一种优选的实施方式中,所述β-arrestin-1磷酸化试剂是ampkα2激活剂。

11、本发明相对于现有技术获得了如下的有益的技术效果:

12、1.本发明的发明人意外地发现并首次报道了促进β-arrestin-1-ser330位点磷酸化能够明显的抑制camp/pka通路的激活,抑制心肌细胞的凋亡、炎症和氧化应激,从而抑制交感激活导致的心脏损伤;

13、2.本发明首次发现在β-ar过度激活引起的心脏炎症过程中,激活ampk可作为对抗β-arrestin-1信号通路引起炎症小体激活的干预措施,潜在机制为ampk可以磷酸化β-arrestin-1-ser330位点,从而抑制ros的产生与炎症小体的激活;

14、3.本发明首次公开了ampk在β-ar过度激活引起的心脏炎症性损伤中可作为发挥保护作用的另一全新的信号通路,可为未来新药的研发以及增加ampk激动剂二甲双胍″老药”的适用性提供理论支持。



技术特征:

1.一种β-arrestin-1磷酸化试剂在制备用于治疗心脏损伤中的应用。

2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述心脏损伤是由于急性交感导致。

3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能促进β-arrestin-1-ser330位点磷酸化。

4.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能抑制camp/pka通路的激活。

5.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述β-arrestin-1磷酸化试剂是ampkα2激活剂。

6.一种β-arrestin-1磷酸化试剂在制备用于抑制心肌细胞的炎症和/或氧化应激的制剂中的应用。

7.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能促进β-arrestin-1-ser330位点磷酸化。

8.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述β-arrestin-1磷酸化试剂能抑制camp/pka通路的激活。

9.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述β-arrestin-1磷酸化试剂是ampkα2激活剂。


技术总结
本发明提供了β‑arrestin‑1‑ser330位点磷酸化作为新的抑制交感激活导致心脏损伤的新发现。具体而言,本发明提供了一种治疗方法,通过AMPKα2促进β‑arrestin‑1‑ser330位点磷酸化,从而阻断cAMP/PKA通路的激活,从而抑制交感激活导致心脏损伤的发生。

技术研发人员:肖晗,张幼怡,董尔丹,赵明明,曹宁
受保护的技术使用者:北京大学第三医院(北京大学第三临床医学院)
技术研发日:
技术公布日:2024/10/31
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