本技术涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环药物中间体的合成方法。
背景技术：
1、非酒精性脂肪性肝炎(nash)是非酒精性脂肪性肝病的一种晚期严重形式，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，且难以自发缓解。据预估，全球约超过1/25成人可能患有nash。发生nash常见的风险因子包含了肥胖、高血脂以及ⅱ型糖尿病等。然而，nash领域的药物研究曾不断遇挫，目前全球仍没有获批用于治疗nash的药物疗法。
2、在研药物瑞司美替罗（resmetirom）用于nash治疗的关键ⅲ期临床试验治疗取得了积极结果，实现了两项肝脏组织学的改善终点，引发了广泛关注。
3、就其药物活性分子，国内外相关合成专利报道也较少。其中第一代合成路线如下（wo2007009913）：
4、。
5、其第一代合成路线中使用0.5eq的硝酸银作为米尼希反应的催化剂使用异丁酸和化合物二氯哒嗪反应，且仅有67%的收率获得加成产物。其中使用较大量的贵金属催化，且仅有中等的反应收率。
6、其改进后的工艺路线如下（wo2014043706）：
7、。
8、工艺专利wo2014043706中使用乙丙烯基格氏试剂加成芳香杂环反应取代了原有的米尼希自由基加成反应，从而减少了贵金属催化剂的使用，通过双键的异构化巧妙的构建了芳香杂环分子；但是整体反应步骤由原来的五步反应增加到了八步反应，虽然可以通过多步联投反应减少后处理操作，但是从原子经济性和生产效率上讲还是相对较差的。
9、近期有关米尼希反应也有一些新的相关报道提供了一些可以借鉴的降低贵金属催化剂使用的思路。
10、在2016年的organic letters中（ org. lett.2016,18, 3738-3741），baxter小组报道了使用缬氨酸作为自由基来源，使用0.1eq的硝酸银，以53%的收率得到相关米尼希反应的加成产物。
11、。
12、在2019年的organic letters中（ org. lett.2019, 21, 4259−4265），上海有机所的金建小组报道了使用硫酸亚铁/2-吡啶羧酸以及可见蓝光作为催化体系，使用异丁酸作为异丙基来源，以82%的收率得到相关米尼希反应的加成产物。
13、。
14、但是上述反应依然用到了硝酸银催化或者使用了光化学反应，在工业化生产过程中依然存在成本偏高和不容易生产操作的弊端。
15、另外，我们也关注到类似化合物无金属，无光催化的反应报道，如2019年南开大学汪清民教授课题组报道了如下反应（ j. org. chem.2019, 84, 16245−16253）：
16、。
17、其中使用草酸单异丙酯作为异丙基自由基来源以中等收率完成了相关米尼希反应，但是遗憾的是相关文章中并未报道与我们所需结构一样的化合物，甲酸单异丙酯也不是一个商业化可采购的化合物。
18、因此，探索一条低成本高效率，且方便工业化的合成相关化合物方法有着现实的科学意义及经济价值。
技术实现思路
1、本技术的目的是提供一种式i化合物的制备方法。
2、，
3、其中，过硫酸盐为过硫酸铵，过硫酸钾或过硫酸钠，也可以加入少量硫酸亚铁加速反应的进行，dmso/水的比例在1:25以上。
4、与现有技术相比，本技术的用于合成瑞司美替罗中间体化合物i的方法具有以下益处：
5、（1）收率高可达70%以上；
6、（2）不使用贵金属催化剂；
7、（3）不使用光反应器等特殊设备。
8、具体的实施方式
9、下面通过实施例来描述本技术的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本技术的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本技术的教导，结合现有技术对本技术技术方案的改进是显然的，均属于本技术保护的范围。
10、实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
11、实施例1
12、，
13、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，草酸单异丙酯220mg，过硫酸铵380mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，80℃外温反应16h，hplc测试产品峰面积25%（检测波长220nm）。
14、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
15、实施例2
16、，
17、在洁净干燥的反应管中加入75mg的化合物ii，异丁酸440mg，溴化钠152mg，七水硫酸亚铁4mg，2-吡啶甲酸8mg，加入dmso 0.5ml，水4.5ml，常温，风扇，40w白炽灯光照反应48h，hplc测试产品峰面积3%（检测波长220nm）。
18、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
19、实施例3
20、，
21、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，异丁酸150mg，溴化钠260mg，七水硫酸亚铁19mg，2-吡啶甲酸19mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，80℃反应16h，hplc测试产品峰面积2.5%（检测波长220nm）。
22、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
23、实施例4
24、，
25、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，异丁酸150mg，过硫酸铵380mg，七水硫酸亚铁19mg，2-吡啶甲酸19mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，80℃反应16h，hplc测试产品峰面积65%（检测波长220nm）。加入5ml的水，再使用10ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，旋干溶剂，使用正庚烷/乙酸乙酯=5/1柱层析，得浅黄色液体45.2mg，收率70.5%。
26、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
27、化合物i的核磁数据：1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ7.40 (s, 1h), 3.20 – 3.35(m, 1h), 1.33 (d, 6h)。
28、实施例5
29、，
30、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，异丁酸150mg，过硫酸铵380mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，80℃反应16h，所使用催化体系及化合物i反应结果hplc（检测波长220nm）面积如下：
31、 序号 催化金属 催化配体 hplc结果 1 七水硫酸亚铁19mg 2-吡啶甲酸19mg 65% 2 七水硫酸亚铁19mg 无 62% 3 无 2-吡啶甲酸19mg 37% 4 无 无 53%
32、。
33、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
34、实施例6
35、，
36、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，异丁酸150mg，不同氧化剂，七水硫酸亚铁19mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，，在50℃下反应16h，所使用氧化剂及化合物i反应结果hplc（检测波长220nm）面积如下：
37、 序号 氧化剂 hplc结果 1 过硫酸钾460mg 56% 2 过硫酸钠390mg 43%
38、。
39、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
40、实施例7
41、，
42、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，异丁酸和过硫酸铵，七水硫酸亚铁19mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，在50℃下反应16h，所使用异丁酸和过硫酸铵的当量及化合物i反应结果hplc（检测波长220nm）面积如下：
43、 序号 异丁酸和过硫酸铵的当量 hplc结果 1 2eq异丁酸+2eq过硫酸铵 48% 2 1eq异丁酸+1eq过硫酸铵 30%
44、。
45、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
46、实施例8
47、，
48、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，异丁酸150mg，加入过硫酸铵380mg，七水硫酸亚铁19mg，加入不同溶剂，在50℃下反应16h，所使用氧化剂及化合物i反应结果hplc（检测波长220nm）面积如下：
49、 序号 反应溶剂 hplc结果 1 1.5ml dmso 44% 2 1.5ml dmso+0.1ml水 65% 3 0.5ml dmso+0.5ml水 50% 4 0.1ml dmso+0.5ml水 21% 5 0.02ml dmso+0.5ml水 7.4% 6 0.5ml水 0.6% 7 1.5ml dmf+0.5ml水 0% 8 1.5ml nmp+0.5ml水 0% 9 1.5ml乙腈+0.5ml水 0% 10 1.5ml环丁砜+0.5ml水 0.3%
50、。
51、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
52、实施例9
53、，
54、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物iii，异丁酸150mg和过硫酸铵380mg，七水硫酸亚铁19mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，，在65℃下反应4h，化合物iv反应结果hplc（检测波长220nm）面积为78%。
55、化合物i的质谱数据：[m+h]+=186.1。
56、实施例10
57、，
58、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，草酸单异丙酯220mg，过硫酸铵380mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，50℃外温反应2h，hplc测试产品峰面积84%（检测波长220nm）。
59、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
60、实施例11
61、，
62、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，19mg七水硫酸亚铁，草酸单异丙酯220mg，过硫酸铵380mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，50℃外温反应2h，hplc测试产品峰面积76%（检测波长220nm）。
63、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
64、实施例12
65、，
66、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，缬氨酸220mg，过硫酸铵380mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，80℃外温反应3h，hplc测试产品峰面积9.6%（检测波长220nm）。
67、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
68、实施例13
69、，
70、在洁净干燥的反应管中加入50mg的化合物ii，19mg七水硫酸亚铁，缬氨酸220mg，过硫酸铵380mg，加入dmso1.5ml，水0.5ml，80℃外温反应3h，hplc测试产品峰面积18.3%（检测波长220nm）。
71、化合物i的质谱数据：[m+h]+=191.0。
72、本技术包括但不限于以上实施例，凡是在本技术精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本技术的保护范围之内。
1.一种式i化合物的制备方法，其中式ii化合物在溶剂二甲基亚砜和水的作用下，以过硫酸盐为氧化剂，反应制备式i化合物的方法；
2.如权利要求1所述r基团可以为如下结构：
3.如权利要求1所述二甲基亚砜与水的比例大于1：25。
4.如权利要求1说述过硫酸盐的用量在相对于化合物ii一倍当量以上。
5.如权利要求1说述过硫酸盐为过硫酸铵，过硫酸钠或过硫酸钾。
6.如权力要求1所述制备方法可以使用硫酸亚铁或其水合物作为催化剂促进反应的进行。
