背景技术：
1、老年人，特别是患有神经退行性疾病的老年人，可能难以坚持一致的药物方案。对于接受多药方案的患者和经历吞咽困难的患者，依从性可能进一步复杂化，这可以具有许多不同的原因。对某些味道和口感以及感官知觉的强烈厌恶可能对此类患者造成重大障碍。当尝试通过使用液体剂型解决依从性以及与吞咽困难相关的其它问题时，可能会出现新的问题。当以液体形式服用时，具有令人不愉快的味道的活性药物成分(api)可能特别令人反感。考虑到与api制剂的内容物和患者两者有关的相当多的变量，减少或甚至消除这种味道可能会给配制者带来重大障碍。
技术实现思路
1、提供了一种掩味组合物，其包括rho激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其水合物、其前药、其取代衍生物或其代谢物，或其任何组合，所述rho激酶抑制剂具有极苦的味道并且以显著高于味觉阈值浓度的浓度存在。苦味可能伴有麻味，或者麻味可能在没有苦味的情况下存在。rho激酶抑制剂可以包括法舒地尔(fasudil)，例如，六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1h-1,4-二氮杂卓盐酸盐半水合物，或其代谢物，或两者。例如，代谢物可以是羟基法舒地尔。所述组合物进一步包括掩盖苦味的掩味剂。所述掩味剂可以部分或完全掩盖所述rho激酶抑制剂的所述苦味。所述掩味剂可以包括一种或多种药剂。所述掩味剂可以包括苦味掩盖剂。
2、包括rho激酶抑制剂的掩味组合物尤其适合于患有神经退行性疾病的患者。掩味组合物可以呈任何口服剂型，包含溶液或悬浮液形式的液体，或固体，包含片剂、胶囊、粉末、膜或颗粒。掩味技术/方法包含感官方法(甜味剂/调味剂)、聚合物包衣、热熔挤压、微囊化、使用离子交换树脂的络合和喷雾干燥。溶液可以包含将活性物质与例如环糊精或离子交换树脂络合。悬浮液可以包含微球体和脂质体。片剂可以是口服崩解片剂(odt)、快速溶解片剂(fdt)或可咀嚼片剂。粉末制剂可以是喷洒剂或读取到悬浮粉末。
3、呈液体剂型的掩味组合物可以是水性的，并且可以包括一种或多种悬浮剂。悬浮剂的实例可以包含纤维素醚、如树胶等非纤维素多糖或含吡咯烷酮的聚合物、卡波姆(carbomer)或其任何组合。水性组合物可以包括溶液、悬浮液、乳液、凝胶或胶体，或其任何组合。液体剂型可以是例如增稠溶液。公开了药学上可接受的掩味组合物，其包括例如rho激酶抑制剂如法舒地尔(包含盐和水合物)、至少一种掩味剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
4、掩味组合物可以是含有掩味剂的液体制剂，所述掩味剂可以与rho激酶抑制剂发生离子相互作用。所述组合物中的rho激酶抑制剂的浓度高于rho激酶抑制剂的味觉阈值浓度，但未结合的rho激酶抑制剂的浓度不超过阈值浓度的约三倍。活性成分可以是法舒地尔(包含其盐和/或水合物)，并且掩味剂可以是弱离子交换树脂，其中所述组合物中法舒地尔的浓度大于0.3mg/ml，并且游离法舒地尔的浓度不大于约1mg/ml。通常，法舒地尔可以以介于1mg/ml与30mg/ml之间的浓度存在。掩味组合物可以包括例如盐酸法舒地尔、离子交换树脂和悬浮剂，其中树脂与法舒地尔的比率(w/w)为约2.5:1至约4.5:1。
5、本公开的掩味组合物可以被调配成使得rho激酶抑制剂以足以治疗神经退行性疾病的量存在。神经退行性疾病可以包括例如阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(als)、运动神经元病(包含肌萎缩性侧索硬化(als)、进行性延髓麻痹(pbp)、假性延髓麻痹、进行性肌萎缩(pma)、原发性侧索硬化(pls)、脊髓性肌萎缩(sma)和单肢肌萎缩(mma)以及类似于als的一些比较罕见的变体)、帕金森氏病(parkinson's disease)、亨廷顿氏病(huntington's disease)、多发性硬化、进行性核上性麻痹(psp)或皮质基底节综合征(cbs)，或其任何组合。本公开提供了一种治疗神经退行性疾病的方法。所述方法可以包括以足以治疗神经生成性疾病的量以一剂或多剂向患者施用本公开的组合物。还提供了一种方法，其包括以足以改善神经退行性疾病的症状的量以一剂或多剂向患者施用本公开的组合物。例如，症状可以包括游走、躁动、认知障碍、焦虑、肌肉无力和/或肌肉退化、睡眠障碍、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、抑郁、精神问题等，或其任何组合。
6、本公开还涵盖制造本公开的掩味组合物的方法。本公开还提供了用于制造本公开的组合物的rho激酶抑制剂的用途，例如用于治疗一种或多种神经退行性疾病。本公开进一步提供了在本公开的掩味组合物中用于治疗一种或多种神经退行性疾病的rho激酶抑制剂的用途。
1.一种掩味组合物，其包括：
2.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述rho激酶抑制剂包括法舒地尔(fasudil)、其药学上可接受的盐、其水合物、其前药、其取代衍生物或其代谢物，或其任何组合。
3.根据权利要求2所述的掩味组合物，其进一步包括水，并且其中所述味觉阈值浓度为约0.3mg/ml。
4.根据权利要求3所述的掩味组合物，其中法舒地尔以所述组合物的约0.5％w/v至约5.0％w/v的量存在。
5.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味剂与所述rho激酶抑制剂的比率按重量计为约10:1至约1:10。
6.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味剂包括苦味掩盖剂。
7.根据权利要求6所述的掩味组合物，其中所述苦味掩盖剂包括结合所述rho激酶抑制剂以掩盖所述苦味的结合剂。
8.根据权利要求7所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性的，并且其中所述结合剂包括离子交换树脂。
9.根据权利要求8所述的掩味组合物，其中所述离子交换树脂包括阳离子交换树脂。
10.根据权利要求7所述的掩味组合物，其中所述结合剂结合至少50％的所述rho激酶抑制剂。
11.根据权利要求7所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性组合物，并且rho激酶抑制剂的游离浓度小于约5.0mg/ml。
12.根据权利要求8所述的掩味组合物，其中所述rho激酶抑制剂是法舒地尔、其药学上可接受的盐、其水合物、其前药、其取代衍生物或其代谢物，或其任何组合。
13.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味剂包括甜味剂和调味剂中的一者或两者。
14.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性的并且进一步包括悬浮剂。
15.根据权利要求14所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性的并且所述悬浮剂包括粘度调节剂。
16.根据权利要求14所述的掩味组合物，其中所述悬浮剂包括纤维素醚。
17.根据权利要求14所述的掩味组合物，其中所述悬浮剂包括非纤维素多糖。
18.根据权利要求14所述的掩味组合物，其中所述悬浮剂包括树胶。
19.根据权利要求14所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物包括多种悬浮剂。
20.根据权利要求1所述的掩味组合物，其进一步包括润湿剂、保湿剂、螯合剂、抗氧化剂或防腐剂，或其任何组合。
21.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性的并且包括溶液、悬浮液、乳液、凝胶或胶体，或其任何组合。
22.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性的，并且其中所述掩味组合物进一步包括缓冲剂。
23.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述掩味组合物是水性组合物并且其ph为约5.5至约7.5。
24.根据权利要求21所述的掩味组合物，其粘度为约50cst至约2,500cst。
25.根据权利要求1所述的掩味组合物，其中所述rho激酶抑制剂以足以治疗神经退行性疾病的量存在。
26.根据权利要求25所述的掩味组合物，其中所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、血管性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(als)、运动神经元病、帕金森氏病(parkinson's disease)、亨廷顿氏病(huntington's disease)、多发性硬化、进行性核上性麻痹(psp)或皮质基底节综合征(cbs)，或其任何组合。
27.一种治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括以足以治疗所述神经退行性疾病的量向患者施用根据权利要求25所述的掩味组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其进一步包括在将所述组合物施用于所述患者之前诊断所述神经退行性疾病。
29.根据权利要求27所述的方法，其中治疗所述神经退行性疾病包括改善所述神经退行性疾病的症状。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述症状包括游走。
