本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有苯并呋喃结构的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在炎症性相关疾病的临床治疗中的应用。
背景技术：
1、炎症是人类疾病的病症基础，与疾病的众多病变互为因果，为疾病病理过程的关键环节。然而，当前抗炎药物，如皮质激素类和非甾体类抗炎药，临床应用中仍存在较多的问题，如易引起消化道不适、出血，增加心脏病或全身凝血障碍性疾病发生等不良反应风险。因此，寻找更为安全有效的抗炎药物仍是当前抗炎药物研究与开发的重要任务。
2、以活性天然产物为基础研发新药，仍是现代药物研发的重要途径之一。天然产物具有来源广泛、毒性低和副作用小等特点。从传统中草药中发现具有显著活性的天然先导化合物，通过结构修饰，结合系统的体内外活性测试以及成药性综合评价，从中寻找安全高效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，药物研究开发的重要方向。由二苯乙烯单体聚合而成的低聚茋类化合物，是近三十年发展起来的一类新型结构的天然产物。该类化合物在抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗老年痴呆等多方面表现出了显著的生物活性。迄今已经报道的低聚茋类化合物超过400个，而且不断有新的化合被发现和报道。对该类化合物深入系统的结构改造及活性研究，寻找和发现成药性高的活性化合物作为药物候选物，对相关新药的开发具有重要意义。
3、在本课题组的前期研究中，合成了一系列amurensin h的衍生物，并获得了一批具有显著活性的化合物(201711026418.x，201711021002.9)。其中eie-2和eapp-2具有显著的no抑制活性，其ic50值在10-5～10-6m之间。进一步的体内药理活性研究显示两个化合物对小鼠copd模型的肺部组织炎症病理具有显著的改善作用，并可改善copd气道炎症各项指标，显然，eie-2和eapp-2在copd的治疗方面具有潜在的应用价值。然而，初步的成药性研究表明，两个化合物水溶性和生物利用度均较差。因此，进一步改造其结构，改善该类化合物的溶解性和生物利用度，增加其成药性，对进一步深入研究开发该类化合物具有现实意义。
4、本专利以上一个专利中的活性化合物eie-2和eapp-2为先导化合物，在全合成该先导化合物的基础上，合成了一系列的c-6位羟基衍生物，通过抗炎活性筛选结合体内实验，对所得化合物的抗炎活性进行了较系统的评价，并获得了一批活性显著、有深入研究价值的活性化合物。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是，提供一类新结构3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃类化合物及其衍生物，其制法，药物组合物与用途。
2、本发明技术方案的第一方面提供一种如通式(i)、(ii)、(ia)、(iia)、(ib)、(iib)及(ic)、(iic)所示的新结构3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃类化合物及其衍生物。
3、本发明技术方案的第二方面提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(i)、(ii)、(ia)、(iia)、(ib)、(iib)及(ic)、(iic)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃类化合物、及其药学上可接受的盐和制药领域中常用的载体。
4、本发明技术方案的第三方面提供如通式(i)、(ii)、(ia)、(iia)、(ib)、(iib)及(ic)、(iic)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗和辅助治疗各种炎性疾病的药物中的应用。
5、所述的各种炎性疾病包括：、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。本发明所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。
6、具体而言，本发明涉及如通式(i)和(ii)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐：
7、
8、其中，r1、r2各自独立地选自h、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的c1-6的酰基、取代或未取代的吗啉基甲酰基、取代或未取代的哌嗪基甲酰基、取代或未取代的c1-6的烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基、磺胺基、磺酸基、膦酰基、磷酰酯基、取代或未取代的苯基甲酰基、取代或未取代的吡啶基甲酰基、取代或未取代的奎宁基甲酰基、取代或未取代的吲哚基甲酰基、取代或未取代的萘基甲酰基、取代或未取代的呋喃基甲酰基、取代或未取代的c3-8的环烷基甲酰基、取代或未取代的c3-8的氮杂环烷基甲酰基；所述的酰胺基、c1-6的酰基、吗啉基、哌嗪基、c1-6的烷基、苯基、吡啶基、奎宁基、吲哚基、萘基、呋喃基、c3-8的环烷基、c3-8的氮杂环烷基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、苄氧羰基、羧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；
9、glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
10、根据本发明，优选的通式(i)和(ii)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物包括，但不限定于通式(ia)、(iia)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ia)、(iia)所示：
11、
12、其中，r3、r4各自独立地选自h、取代或未取代的胺基、取代或未取代的c1-6的烷基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的奎宁基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的c3-8的环烷基、取代或未取代的c3-8的氮杂环烷基；所述的胺基、c1-6的烷基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡啶基、奎宁基、吲哚基、萘基、呋喃基、c3-8的环烷基、c3-8的氮杂环烷基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、c1-6的烷基、c1-6的烷氧基、c1-6的酰基、c1-6的酰氧基、c1-6的烷硫基、亚甲二氧基、苄氧羰基、羧基、f、cl、br、i、glu、so3h、po3h2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；
13、glu表示β-d吡喃葡萄糖基；so3h表示磺酰基；po3h2表示磷酰基。
14、根据本发明，优选的通式(i)和(ii)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物包括，但不限定于通式(ib)、(iib)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ib)、(iib)所示：
15、
16、其中，r5、、r6、r7、r8各自独立地选自氢、取代或未取代的c1-6的烷基。
17、根据本发明，优选的通式(i)和(ii)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物包括，但不限定于通式(ic)、(iic)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ic)、(iic)所示：
18、
19、其中，r9、r10各自独立地选自羟基、三氟甲基、氨基，甲氨基，二甲氨基、取代或未取代的c1-6的烷基。
20、具体来说，通式(i)、(ii)、(ia)、(iia)、(ib)、(iib)及(ic)、(iic)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：
21、
22、
23、
24、本发明技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如通式(i)、(ii)、(ia)、(iia)、(ib)、(iib)及(ic)、(iic)各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
25、根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。
26、根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。
27、本发明还涉及含有作为活性成分的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％重量的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。
28、本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
29、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
30、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其它剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
31、本发明化合物可以制成普通制剂，也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
32、例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子，如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
33、例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
34、例如为了将给药单元制成胶囊，将本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
35、例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
36、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
37、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
38、本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中要学成份的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/kg体重，优选为0.1～60mg/kg体重，更优选为1～30mg/kg体重，最优选为2～15mg/kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为10～100mg，可一次服用或分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。
39、本发明技术方案的第三方面是提供一类3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物或其医学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备抗炎和免疫抑制及其相关疾病药物中的应用。
40、所述的炎症性疾病包括、风湿性关节炎、痛风性关节炎红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎等。这类疾病在细胞水平上的普遍特征表现为：巨噬细胞过度活化，产生过量no。
41、本发明进行了化合物对抑制经lps刺激的巨噬细胞生成no的实验，从细胞水平上说明发明的苯并呋喃衍生物具有抑制巨噬细胞生成过量no的活性。同时，通过研究发明的化合物对巴豆油诱导小鼠耳炎、小鼠迟发性免疫反应以及角叉菜胶诱导小鼠足肿胀的影响，发现苯并呋喃衍生物在体内依然具有良好的抗炎和免疫抑制活性。
42、本发明技术方案的第四方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法
43、用于制备本发明化合物的原料，如3,5-二羟基苯甲酸甲酯，1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮，不同结构的醇类、酚类和胺类化合物可通过商业购买或根据现有技术制备获得。
44、本发明中的关键反应原料1d和1e的基本合成方法包括如下步骤：
45、步骤一：3-苄氧基-5-羟基苯甲酸甲酯的制备。
46、3,5-二羟基苯甲酸甲酯与溴苄于丙酮中在k2co3固体催化下进行反应，反应混合物经过滤，减压浓缩，所得固体经重结晶或色谱分离纯化得目标产物3-苄氧基-5-羟基苯甲酸甲酯。
47、步骤二：3-苄氧基-5-羟基苯甲酸甲酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮反应合成3-(2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-氧乙基)-5-苄氧基苯甲酸甲酯(1a)。
48、3-苄氧基-5-羟基苯甲酸甲酯和1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮于无水丙酮中在k2co3固体的催化下进行加热回流反应，反应液减压浓缩，所得产物经重结晶或色谱分离纯化的目标产物1a。
49、步骤三：化合物1a环合反应生成化合物1b：
50、步骤二所得产物1a在二氯甲烷中，以bi(otf)3为催化剂进行反应，反应液水洗至中性，减压浓缩至干，所得固体产物经重结晶或色谱分离纯化得目标产物1b。本反应中，催化剂为甲烷磺酸(msa)，三氟甲磺酸铋(bi(otf)3)，三氟乙酸(tfa)，三氯化铁(fecl3)，优选甲烷磺酸和三氟甲磺酸铋；反应温度为25-60℃，优选40℃。
51、步骤四：化合物1b水解反应合成化合物1c：
52、化合物1b溶解于thf、meoh和h2o(1∶1∶1，v/v/v)的混合溶液中，以lioh为催化剂加热回流反应，所得反应液减压蒸除大部分溶剂，往剩余的反应液中滴加1mol/l的hcl溶液至没有白色沉淀析出为止。反应混合物抽滤，所得固体以蒸馏水洗涤，烘干得白色粉末状固体化合物1c。
53、
54、步骤五：化合物1c酯化反应合成化合物1d和1e
55、化合物1c与edci和dmap于二氯甲烷中与对羟基苯乙酮或3-吲哚乙醇在室温下反应，反应液以hcl中和后以用硅胶柱分离得化合物1d或1e。
56、本发明所述化合物的基本合成方法包括以下步骤：
57、化合物1和2与酰卤、羧酸、酸酐、磺酰氯、氨基磺酰氯和亚磷酸酯类化合物通过酰化反应合成酰胺、取代的烷基酯或n杂烷基酯类衍生物。
58、化合物1和2与酰卤、羧酸和酸酐类化合物在dmap，dipea，edci，吡啶和三乙胺等催化剂催化下，在合适的溶剂中进行酰化反应，反应液经减压浓缩，所得产物经重结晶或色谱分离纯化分别合成得酰胺、取代的烷基酯或n杂烷基酯、黄酸酯，磺胺及磷酸酯类衍生物。
59、有益技术效果
60、目前，尽管对具有3-苯基-4-甲酯基苯并呋喃衍生物的抗炎活性已经有文献报道，但是到目前为止，对c-6位为羟基，酰胺基，黄氨基，磷酰酯基，黄酸酯基等基团的3-苯基-4-甲酯基苯并呋喃类化合物的结构及活性数据尚未见文献报道。现有文献和技术中未见关于c-6位为羟基，酰胺基，黄氨基，磷酰酯基，黄酸酯基等基团的3-苯基-4-甲酯基苯并呋喃衍生物或其医学上可接受的盐，及该类化合物具有炎症抑制活性的报道；未见关于3-苯基-4-甲酯基苯并呋喃类新结构化合物或其医学上可接受的盐，及该类化合物用于治疗炎症性疾病的报道。
61、发明详述：
62、c3-8的环烷基是指碳原子数为3、4、5、6、7、8的取代或未取代的环烷基，c2-6的炔基是指碳原子数为2、3、4、5、6的直链或支链炔基，c1-6的烷基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷基，c1-6的酰基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰基，c1-6的酰氧基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链酰氧基，c1-6的烷硫基是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的直链或支链烷硫基。
1.如通式(i)和(ii)所示的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ia)、(iia)所示：
3.根据权利要求1的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ib)、(iib)所示：
4.根据权利要求1的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(ic)、(iic)所示：
5.根据权利要求1-4中任一项的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
6.一种药物组合物，由有效剂量的权利要求1-5任一项所述的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自缓释制剂、控释制剂、及各种微粒给药系统。
9.权利要求1-5任一项所述的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防炎症和/或免疫抑制药物中的应用。
10.权利要求1-5任一项所述的3-苯基-4-甲酸酯取代的苯并呋喃衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防炎症和/或免疫抑制相关疾病药品中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其中炎症和免疫抑制相关疾病包括：、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。
