本发明涉及生物医药，尤其涉及类虾夷扇贝素在制备抗炎药物中的应用。
背景技术：
1、炎症是机体对抗病原体、损伤和其他刺激的保护性反应，也是各种生理和病理过程的基础[5]。炎症可能由一种或几种不同的原因引起，包括急性感染、血栓、免疫系统紊乱、癌症、化学暴露、身体伤害或神经系统疾病。炎症可以分为特异性(特定原因如感染引起)和非特异性炎症两种，表现为红、肿、热、痛等症状，造成机体不适反应。除此之外，过度或长期的炎症反应会可导致多种急性疾病如脓毒症所产生的多器官功能衰竭，以及慢性疾病如关节炎、心血管疾病和神经退行性疾病等的发生[6]。现代医学研究表明，调控机体的过度炎症反应对于改善临床不适症状，提高生活品质，以及对相关人类疾病的防范与治疗具有重要意义。
2、脓毒症是由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是全球性的卫生保健问题，并且是感染性死亡的主要原因[1]。脓毒症主要由炎症因子风暴引起，其发病机制涉及复杂的免疫反应，包括促炎因子的过度释放和免疫系统的失调[2]。脓毒症常导致多器官功能衰竭，甚至导致机体死亡[3,4]。现代医学研究表明，调控脓毒症的免疫反应与炎症发生对于防范与治疗该疾病具有重要意义。当前脓毒症的主要治疗方法包括抗感染治疗和支持治疗[4,5]。抗生素可以有效对抗引起脓毒症的细菌感染，而支持治疗则旨在维持器官功能和稳定患者的生命体征，包括液体复苏、机械通气和血液净化等措施。然而这些治疗方法存在一些副作用，如抗生素可能导致耐药菌株的出现，液体复苏可能引起液体过载，机械通气可能导致肺损伤，血液净化则可能引发电解质紊乱和感染风险[6]。除此以外，由于炎症因子风暴，大量炎症因子的生成与炎性信号通路的激活对脓毒症的发生发展起重要的推动作用，因而目前临床使用激素类抗炎药物来抑制炎症因子风暴，但激素强大的副作用并不能让患者普遍受益。因此尽管现有治疗手段在一定程度上可以控制脓毒症及相关的炎症并发症如炎性因子风暴，但仍存在许多局限性和副作用，这使得寻找更安全有效的治疗方法成为亟需解决的问题。
3、巨噬细胞等免疫细胞是先天免疫系统的关键组成部分，其释放的炎症因子在急、慢性炎症的发生发展过程中起重要作用，对免疫细胞炎症因子生成的调控可以有效控制脓毒症的发生。小鼠单核巨噬白血病细胞(raw264.7)是一种常用的研究炎症反应的细胞[7]。这种细胞能够通过外源性刺激(如脂多糖，lps)刺激，通过tlr4受体激活，产生大量的炎症介质，如肿瘤坏死因子α(tnf-α)、白细胞介素-6(il-6)等[8,9]，能很好模拟脓毒症感染时炎症发生的情况，常用作炎症有关模型的建立与活性的筛选。除此以外，对于一些非特异性炎症反应，通过机械或化学刺激损伤细胞，细胞损伤后释放的相关因子可以进一步招募和激活免疫细胞，通过cox2信号通路，大量释放炎性因子或炎性介质，从而导致红肿热痛等炎性反应。
4、类虾夷扇贝素(hytxs，结构式如图1所示，pubchem：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6440330)是一种从海洋生物中提取的天然化合物，最早从虾夷扇贝(patinopecten yessoensis)中分离得到[10]。hytxs属于一类称为酯化毒素的化合物家族，这类化合物具有复杂的多环结构。毒素的核心部分是一个由多个乙烯醇基(环氧乙烷)和内酯环组成的复杂多环体系。hytxs的分子式为c55h78o21s2，分子量约为1227.32g/mol。现有对其的研究主要集中在神经毒性作用上，但其在调控特异(如脓毒症方面的)及非特异性(如物理化学刺激引起的)炎症反应中的应用尚未有相关的报道。
5、1.cecconi,m.；evans,l.；levy,m.；rhodes,a.sepsis and septic shock.lancet2018,392,75-87.https://doi.org/10.1016/s0140-6736(18)30696-2.
6、2.napolitano,l.m.sepsis 2018:definitions and guideline changes.surginfect(larchmt)2018,19,117-125.https://doi.org/10.1089/sur.2017.278.
7、3.shankar-hari,m.；phillips,g.s.；levy,m.l.；seymour,c.w.；liu,v.x.；deutschman,c.s.；angus,d.c.；rubenfeld,g.d.；singer,m.developing a newdefinition and assessing new clinical criteria for septic shock:for the thirdinternational consensus definitions for sepsis and septic shock(sepsis-3).jama2016,315,775-787.https://doi.org/10.1001/jama.2016.0289.
8、4.strich,j.r.；heil,e.l.；masur,h.considerations for empiricantimicrobial therapy in sepsis and septic shock in an era ofantimicrobialresistance.jinfect dis 2020,222,s119-s131.https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa221.
9、5.niederman,m.s.；baron,r.m.；bouadma,l.；calandra,t.；daneman,n.；dewaele,j.；kollef,m.h.；lipman,j.；nair,g.b.initial antimicrobial managementofsepsis.crit care 2021,25,307.https://doi.org/10.1186/s13054-021-03736-w.
10、6.pai,s.；enoch,d.a.；aliyu,s.h.bacteremia in children:epidemiology,clinical diagnosis and antibiotic treatment.expert rev anti infect ther 2015,13,1073-1088.https://doi.org/10.1586/14787210.2015.1063418.
11、7.zheng,h.；li,j.；luo,x.；li,c.；hu,l.；qiu,q.；ding,j.；song,y.；deng,y.murine raw264.7 cells as cellular drug delivery carriers for tumor therapy:a good idea？cancer chemother pharmacol 2019,83,361-374.https://doi.org/10.1007/s00280-018-3735-0.
12、8.park,c.h.；min,s.y.；yu,h.w.；kim,k.；kim,s.；lee,h.j.；kim,j.h.；park,y.j.effects ofapigenin on rbl-2h3,raw264.7,and hacat cells:anti-allergic,anti-inflammatory,and skin-protective activities.international journal ofmolecular sciences 2020,21,4620.https://doi.org/10.3390/ijms21134620.
13、9.kong,l.；smith,w.；hao,d.overview of raw264.7 for osteoclastogensisstudy:phenotype and stimuli.j cell mol med 2019,23,3077-3087.https://doi.org/10.1111/jcmm.14277.
14、10.morohashi,a.；satake,m.；oshima,y.；yasumoto,t.absolute configurationat c45 in 45-hydroxyyessotoxin,a marine polyether toxin isolated fromshellfish.biosci biotechnol biochem 2000,64,1761-1763.https://doi.org/10.1271/bbb.64.1761.
技术实现思路
1、针对上述技术问题，本发明提供类虾夷扇贝素在制备抗炎药物中的应用。本发明通过探究类虾夷扇贝素在特异性如(如感染引发的炎症因子风暴)与非特异性(如物理化学刺激等引发的红、肿、热、痛)炎症中的调控，发现类虾夷扇贝素(hytxs)具有治疗特异性炎性反应如感染并发的炎症因子风暴及缓解非特异性炎性反应如红、肿、热、痛的作用。此外，hytxs作为一种天然化合物，作为抗炎药物安全可控、作用显著、机制独特，有望克服传统炎性调控药物的局限性。
2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
3、一方面，本发明提供类虾夷扇贝素在制备抑制巨噬细胞炎症因子表达和/或释放的药物中的应用。
4、优选地，所述炎症因子包括tnf-α、il-6、cox-2、phospho-nfκb p-65中的一种或多种。
5、又一方面，本发明提供类虾夷扇贝素在制备抗炎药物中的应用。
6、优选地，所述抗炎药物为治疗和/或预防引起脓毒症的炎症药物或治疗和/或预防脓毒症的药物。
7、在本发明的技术方案中，所述炎症包括特异性炎症和非特异性炎症。
8、优选地，所述抗炎药物为抑制巨噬细胞炎症因子表达和/或释放的药物。
9、优选地，所述巨噬细胞炎症因子包括tnf-α、il-6、cox-2、phospho-nfκb p-65中的一种或多种。
10、进一步地，所述脓毒症为急/慢性脓毒症。
11、优选地，所述急性脓毒症为脂多糖诱导的急性脓毒症。
12、优选地，所述慢性脓毒症包括类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。
13、又一方面，本发明提供一种治疗和/或预防脓毒症或脓毒症相关疾病的药物组合物，所述药物组合物以类虾夷扇贝素为唯一活性成分。
14、进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
15、进一步地，所述药物组合物以任何形式的药物制剂形式存在。
16、进一步地，所述药物组合物选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液和缓释剂中的一种。
17、本发明中所述类虾夷扇贝素可以通过化学方法合成，也可以通过病毒介导等方法实现。
18、上述技术方案具有如下优点或者有益效果：
19、本发明通过构建脂多糖(lps)诱导的小鼠单核巨噬白血病细胞(raw264.7)模型，对类虾夷扇贝素的抗脓毒症炎性因子风暴的活性进行探究，发现类虾夷扇贝素(hytxs)具有抗脓毒症伴发的炎性因子风暴的活性。结果显示，hytxs能够显著抑制炎症因子tnf-α和il-6的释放及cox-2的表达，提示其通过调控免疫细胞炎症信号通路发挥抗脓毒症伴发的炎性因子风暴的作用。
20、此外，western blot结果显示，hytxs处理显著降低了raw264.7细胞中磷酸化nfκbp-65(phospho-nfκb p-65)和环氧合酶-2(cox-2)蛋白的表达，说明其是一种较强的nfκb信号通路的抑制剂。这进一步证明了hytxs在抑制脓毒症炎症反应中的作用。在动物实验中，使用二甲苯诱导的耳廓肿胀小鼠模型评估hytxs的抗非特异性炎性反应如红、肿、热、痛的效果。实验结果显示，与对照组相比，hytxs处理组的小鼠右耳肿胀度显著降低，表明hytxs在体内具有良好的抗非特异性炎性反应的效果。
21、本发明的优点在于，hytxs作为一种海洋来源的毒素分子，在安全浓度下具有显著的抗脓毒症活性，同时还具有低成本的优势及变害为利的特点，对海洋资源的综合利用与开发具有积极的作用。此外，本技术还发现hytxs能够通过多靶点调控脓毒症炎症反应，不仅局限于某一种因子，使其在应对复杂脓毒症伴发的免疫细胞过度炎性反应及非特异炎性具有效性。hytxs在不同浓度下对脓毒症伴发的炎症因子的抑制作用显示出良好的剂量依赖性，为其在抗脓毒症药物开发中的应用奠定了坚实的基础，同时hytxs对非特异性的炎性反应具有显著的抑制作用，提示在炎症引起的机体不适及疾病方面具有广阔的应用前景。
1.类虾夷扇贝素在制备抑制巨噬细胞炎症因子表达和/或释放的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎症因子包括tnf-α、il-6、cox-2、phospho-nfκb p-65中的一种或多种。
3.类虾夷扇贝素在制备抗炎药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗炎药物为治疗和/或预防引起脓毒症的炎症药物或治疗和/或预防脓毒症的药物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗炎药物为抑制巨噬细胞炎症因子表达和/或释放的药物。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述巨噬细胞炎症因子包括tnf-α、il-6、cox-2、phospho-nfκb p-65中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述脓毒症为急/慢性脓毒症。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述急性脓毒症为脂多糖诱导的急性脓毒症。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述慢性脓毒症包括类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。
10.一种治疗和/或预防脓毒症或脓毒症相关疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以类虾夷扇贝素为唯一活性成分。
