1.本发明涉及达索曲林的电还原制备新方法，具体是4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物经电还原制备4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物及其盐酸盐的方法。
背景技术：
：：2.2007年alain等[iapbirdomainbindingcompounds,wo2007104162a1,2007.09.20]报道了含1,2,3,4-四氢-1-萘胺结构化合物2对smas细胞凋亡具有促进作用，正在对其生物活性及临床进行研究；2007年james等[birdomainbindingcompounds,wo2007101347,2007.9.13]选择(r)-1,2,3,4-四氢萘基-1-胺制备化合物2，总收率57％。具体合成路线如下：[0003][0004]elise等[benzhydrylamidederivativesascannabinoidreceptorantagonistsofinverseagonists,wo2007064272a1,2007.06.07]报道n-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫脲(3)对肥胖症有良好的治疗作用；2004年bhandari等[synthesisoftetrahydronaphthylthioureasaspotentappetitesuppressants.bioorganic&medicinalchemistry,2004,12(15):4189-4196.]选择了1,2,3,4-四氢-1-萘胺与苯甲酰异硫氰酸酯反应，得到n-苯甲酰基-n'-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫脲，收率60％；选择10％koh在乙醇中反应脱保护，得到n-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)硫脲3。[0005][0006]tangallapally等[synthesisandevaluationofnitrofuranylamidesasnovelantituberculosis,agents.j.med.chem.,2004,47:5276-5283.]报道化合物4具有良好的抗结核作用。2004年tangallapally等[synthesisoftetrahydronaphthylthioureasaspotentappetitesuppressants,j.med.chem.,2004,47(21):5276-5283.]描述了采用98％的edci和n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)在dmf中活化方法，5-硝基-2-呋喃甲酸和1-氨基-1,2,3,4-四氢萘，于25℃反应14h，得到化合物4。[0007][0008]2007年elise等[benzhydrylamidederivativesascannabinoidreceptorantagonistsorinverseagonists,wo2007064272a1,2007.06.07]报道了1,2,3,4-四氢-1-萘胺衍生物5受体作为大麻素cb1受体拮抗剂，进行抗肥胖症的临床研究。[0009][0010]2012年张明等[1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的拆分及消旋方法,cn102675123a,2012.9.19]选择3,4-二氢-1-(2h)-萘酮肟经pd/c还原为消旋的1,2,3,4-四氢化-1-萘胺，收率96％。[0011][0012]1998年gutman等[stereo-andregioselectivityinasymmetricsynthesisofα-aminosubstitutedbenzocycliccompounds.tetrahedron:asymmetry,1998,9(24):4369-4379]选择3,4-二氢萘-1(2h)-酮与(s)-1-苯乙烷-1-胺反应得到中间体6，再于－30℃低温下异构为中间体7，选择pd/c还原得到(r)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺。[0013][0014]2005年金万柱等[制备手性胺的方法,cn1633427a,2005.6.29]选择3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟经pd/c脂肪酶催化氢化得到(r)-n-乙酰基-1-苯基-乙基胺，在1.2nhcl中回流9h，得到(r)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺，收率70％，97％ee。[0015][0016]2001年takei等[ruthenium-catalysedasymmetrichydrosilylationofketoximesusingchiraloxazolinylferrocenylphosphines,chem.commun.,2001,(22):2360-2361]选择12,3,4-四氢萘酮肟经手性钌配合物(8)不对称氢化硅烷化，经过酸水解得到对应选择性(r)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺；手性钌配合物(8)：rucl2(pph3)(噁唑啉基二茂铁基膦)；收率71％，79％ee。[0017][0018]2021年lei等[synthesisofα-deuteratedprimaryaminesviareductivedeuterationofoximesusingd2oasadeuteriumsource,j.org.chem.,2021,86(3):2907-2916.]选择12,3,4-四氢萘酮肟，在氩气保护下，选择重水∶原料质量比为1∶4.97，加入0.1mol/l二碘化钐的四氢呋喃溶液10ml，室温剧烈搅拌15分钟，粗产物加入盐酸环戊基甲醚溶液，得到1-氘代-2,3,4-三氢-1-萘胺盐酸盐，收率98％，氘代率95％。[0019][0020]2012年pakulski等[enantioselectivereductionofketoximeetherswithborane–oxazaborolidinesandsynthesisofthekeyintermediateleadingto(s)-rivastigmine,tetrahedron:asymmetry.2012,23(9):716-721.]选择12,3,4-四氢萘酮肟，先将其苄基醚化，选择以苄醚∶催化剂∶硼烷/thf摩尔比为1∶1.25∶7.5，反应48h，再在盐酸中酸化24h，得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺，收率70％。[0021][0022]2013年程鹏等[单胺氧化酶抑制剂1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐的合成.重庆医科大学学报.2013.38(6):580-582.]选择苯经酰化、还原、环合、缩合、还原、成盐制得1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐，总收率43.6％；其中还原反应收率82％。[0023][0024]2005年rivera等[facilerearrangementofo-silylatedoximesonreductionwithborontrifluoride/borane,j.org.chem.,2005,70(24):10132-10134.]选择1,2,3,4-四氢萘甲硅烷基化肟经bh3于55℃还原反应1h，得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺，收率33％。[0025][0026]1985年welch等[antidepressantderivativesofcis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalen-amine,us4536518a,1985.8.20]选择(s)-苯基(((s)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)甲醇(9)采用盐酸脱苄基得到(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺。[0027][0028]2008年曾鹏等[(r)-α-四氢萘的制备,研发前沿.,2008,16(15):28-29.]选择3,4-二氢萘-1(2h)-酮经与盐酸羟胺反应得到3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟，后者用金属钠还原回流1h，得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺，产率98％。[0029][0030]2020年5月14日，美国食品和药物管理局(fda)已受理达索曲林(10,dasotraline，脱甲基舍曲林)治疗中度至重度暴饮暴食症(bed)的新药申请(nda)；化学名：(1r,4s)4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺(10)。[0031][0032]2008年中国发明专利[4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺在治疗癌症中的应用,cn101222917a,2008.7.16.]描述了4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其异构体对肺癌、乳腺癌等三十几种肿瘤细胞具有抗增殖活性。2009年中国发明专利[用反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺及其甲酰胺治疗cns病症,cn101712626b,2013.11.20]描述了(1r,4s)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺和(1s,4r)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺可用于治疗单胺活性介导的中枢神经系统(cns)病症。[0033]2000年杜康平等[利用柳卡尔特反应合成4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺，中国新药杂志，2000,9(6):394-395.]描述了4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮通过柳卡尔特反应制备4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺：4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮在甲酰胺和甲酸作用下，于180℃下反应4h，收率60％。[0034][0035]2021年欧阳勤等[一种舍曲林侧链氨基结构衍生物及其制备方法和应用,cn112661657,2021.04.16]选择4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮为起始原料，在异丙醇中，与乙酸铵于80℃反应2h，再经硼氢化钠还原16h，得到4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺。[0036][0037]2008年fabrice等[processesforpreparingdesmethylsertralineorapharmaceuticallyacceptablesaltthereof,wo2008065177a1,2008.6.5]选择4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-萘酮经对甲氧基苄胺亚胺化，得到苄化胺的(1s,4s)-和(1r,4r)-顺式异构体，使用(+)-酒石酸拆分和脱苄基，得到(+)-酒石酸盐的去甲基舍曲林，总产率低于3％。[0038][0039]2014年赵等[手性酰胺和胺的制备,cn103588659a,2014.02.19]选择4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟(11)原位酰化得到中间体(12)，经还原酰化得到酰化的烯酰胺(13)和二酰化物(14)，用氢氧化钠处理混合物，硫酸氢/氢氧化四丁铵作相转移剂，将中间体(14)转变成烯酰胺(13)。烯酰胺(13)在异丙醇中，(r,r)-mebpe(cod)rhbf4催化下，通入氢气(90psig)，氢化反应7.5h，得到中间体(15)；反式乙酰胺(15)在丙醇-盐酸中，回流48h，脱乙酰基得到盐酸铵盐(16)，收率80％。[0040][0041]2018年waltham等[enamideprocess,us20180215702a1,2018.8.2]选择(s)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1(2h)-酮与盐酸羟胺，氮气保护下生成中间体酮肟(11)，通过原位酰化得到o-乙酰肟中间体(12)，再异构化得到烯酰胺(13)，收率89％。将烯酰胺(13)在异丙醇中，加入(r,r)-mebpe(cod)rhbf4，通入氢气(90psig)，氢化得到(1r,4s)-乙酰胺中间体(15)，收率83％。(1r,4s)-乙酰胺(15)在无水thf中，加草酰氯脱乙酰基，反应生成化合物10，收率86％。[0042][0043]2021年roberto等[preparationofenamideintermediateforthesynthesisofdasotraline,ep3800178a1,2021.4.7]描述了(s)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-萘酮与nh3甲醇溶液于0℃中加入2倍当量ti(oipr)4，升温至20℃后反应48h，冷却，加入三乙胺和乙酸酐，再反应24h，得到n-((s)-4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢萘-1-基)乙酰胺(13)，收率85.6％；再经过(r,r)-norphos(cod)rh-bf4氢化得到n-((1r,4s)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙酰胺(15)，收率91.5％；在异丙醇中与浓盐酸反应，制得(1r,4s)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4四氢-1-萘胺盐酸盐(16)，收率83.3％。[0044]技术实现要素：[0045]本发明解决的技术问题是提供1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(ⅰ)及其盐酸盐的电还原制备方法；以克服经典还原反应存在的问题。[0046]为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：[0047]本发明技术方案提供了1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(ⅰ)及其盐酸盐的电还原制备方法，其特征在于在碱溶液中，3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物(a)经电还原方法制得1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(ⅰ)；它的制备反应如下：[0048][0049]在分隔式电解槽中，以3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物(a)的碱性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为碱性溶液；经电还原反应得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(ⅰ)的阴极电解产物；阴极电解产物经后处理得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物，后者通入hcl气体成盐，得1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物盐酸盐。[0050]相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.0v～3.0v；所述的阴极工作电极电流密度在0.4a/cm2～1.2a/cm2之间；电流在0.4～1.2a之间，电解温度在25℃～85℃之间。[0051]3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物(a)的浓度5.0g/l～20.0g/l之间；[0052]碱液选自：氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液；[0053]碱液浓度选择：0.1mol/l～5mol/l；优选：0.1mol/l、0.2mol/l、0.5mol/l、1mol/l、2mol/l、3mol/l或5mol/l；[0054]所述分隔式电解槽的参比电极为：饱和氯化钾甘汞电极或ag/agcl电极。[0055]所述分隔式电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、锌片、镍、铅或铂电极；[0056]所述分隔式电解槽的阳极为：铂网电极、铂片电极或石墨电极；[0057]所述分隔式电解槽的隔膜为：hf-101强酸型阳离子交换膜或n-117质子膜；[0058]所述阴极电解液中的有机溶剂选自：乙腈、丁腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃或n,n二甲基甲酰胺中的任意一种或几种；[0059]所述阴极电解液中有机溶剂与碱液的体积比选自：1∶1～1∶10。[0060]采用重结晶方法可将顺反四种异构体(ⅰb)分离为顺式二种异构体和反式二种异构体，得到的二种反式对映异构体经手性有机酸如手性酒石酸或手性扁桃酸拆分得到(1r,4s)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4四氢-1-萘胺(达索舍林，10)。二种顺式对映异构体经手性有机酸如手性酒石酸或手性扁桃酸拆分得到(1s,4s)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4四氢-1-萘胺(17)。化合物17经甲基化得到(1s，4s)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-n-甲基-1-萘胺(舍曲林，18)：[0061][0062]有益技术效果：[0063]本发明涉及达索曲林的电还原制备方法，本发明的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(ⅰ)及其盐酸盐的电还原制备方法，具有如下优势：[0064](1)还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。[0065](2)在电还原过程中，无需另加催化剂，只需在碱溶液中便可获得高纯度和高收率中间体。[0066](3)在工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又安全环保，适于大规模推广应用。[0067]电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分；无需另加催化剂，只需在碱溶液中便可获得高纯度和高收率中间体。[0068]本发明的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(ⅰ)及其盐酸盐的电还原制备方法，在达索曲林的工业生产中既简化了工艺流程，降低了生产成本，又对环境基本无污染，适于大规模推广应用。[0069]附图说明[0070]附图1分隔式电解槽的结构示意图具体实施方式[0071]以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。[0072]实施例1[0073]1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐的电还原制备[0074][0075]安装分隔式电解槽，选用n-117质子膜，饱和氯化钾甘汞电极参比电极；阴极室中加入0.32g(1.99mmol)3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟，用5ml甲醇溶解底物，加入40ml0.2mol/lkoh溶液作电解液；阳极室中加入45ml5mol/lkoh溶液作电解液。阴极电极为锌片(2×2cm2)，阳极电极为铂片(1×1cm2)，槽电压为8.5v，电流为0.6a，工作电位在2.2v左右，恒温50℃，电解4h。取阴极液旋蒸除去甲醇溶剂，剩余碱性水溶液用乙酸乙酯萃取2次，稀盐酸溶液调节ph＝8～9，再萃取2次，合并萃取液，无水na2so4干燥，脱溶，得浅黄白色油状化合物，加3ml乙醚稀释溶解，通入hcl气体，出现白色固体(1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐)，旋蒸溶剂，得白色固体，乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥，得白色固体粉末——0.341g1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐，收率93.2％。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.62(s，3h，nh3+)，7.65～7.15(m，4h，苯环)，4.40(s，1h，ch)，2.85～2.65(m，2h，4-ch2)，2.15～1.65(m，4h，2,3-ch2ch2)。[0076]实施例2[0077]4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐的制备[0078][0079]安装分隔式电解槽，选用n-117质子膜，饱和氯化钾甘汞电极参比电极；阴极室中加入0.31g(1.00mmol)4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮肟，用15ml乙醇溶解底物，加入30ml0.2mol/lkoh溶液作电解液；阳极室中加入45ml5mol/lkoh溶液作电解液。阴极电极为锌片(2×2cm2)，阳极电极为铂片(1×1cm2)，槽电压为14v，电流为0.6a，工作电位在2.1v左右，恒温50℃，电解7h。取阴极液用乙酸乙酯萃取2次，稀盐酸溶液调节ph＝8～9，再萃取2次，合并萃取液，无水na2so4干燥，脱溶，得浅黄色油状化合物，加5ml乙醚稀释溶解，通入hcl气体，出现白色固体[4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐]，旋蒸溶剂，得白色固体，乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥，得白色固体粉末——0.310g4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐，收率94.2％。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.75(s，3h，nh3+)，7.80～6.70(m，7h，苯环)，4.65～4.45(m，1h，4-ch)，4.35～4.05(m，1h，1-ch)，2.35～1.75(m，4h，ch2ch2)。[0080]实施例3[0081]4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐的制备[0082][0083]安装分隔式电解槽，选用n-117质子膜，饱和氯化钾甘汞电极参比电极；阴极室中加入0.31g(1.00mmol)4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮肟，用15ml乙醇溶解底物，加入30ml0.2mol/lkoh溶液作电解液；阳极室中加入45ml5mol/lkoh溶液作电解液。阴极电极为锌片(2×2cm2)，阳极电极为铂片(1×1cm2)，槽电压为14v，电流为0.8a，工作电位在2.1v左右，恒温50℃，电解7h。取阴极液用乙酸乙酯萃取2次，稀盐酸溶液调节ph＝8～9，再萃取2次，合并萃取液，无水na2so4干燥，脱溶，得浅黄色油状化合物，加5ml乙醚稀释溶解，通入hcl气体，出现白色固体[4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐]，旋蒸溶剂，得白色固体，乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥，得白色固体粉末——0.320g4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺盐酸盐，收率97.3％。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.75(s，3h，nh3+)，7.80～6.70(m，7h，苯环)，4.65～4.45(m，1h，4-ch)，4.35～4.05(m，1h，1-ch)，2.35～1.75(m，4h，ch2ch2)。[0084]在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而非限制性的。当前第1页12当前第1页12
技术特征：1.一种式ⅰ所示的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于在碱溶液中，式a所示的3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物经电还原方法制得1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物；它的制备反应如下：y＝h(ⅰa),3,4-cl2c6h3(ⅰb)在分隔式电解槽中，以式a所示的3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物的碱性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为碱性溶液；经电还原反应得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的阴极电解产物；阴极电解产物经后处理得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物，后者通入hcl气体成盐，得1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物盐酸盐；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.0v～3.0v；所述的阴极工作电极电流密度选自：0.4a/cm2～1.2a/cm2；电流选自：0.4～1.2a，电解温度选自：25℃～85℃；所述的碱性溶液选自：氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述的隔式电解槽的参比电极选自：饱和氯化钾甘汞电极或ag/agcl电极。2.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阴极选自：黄铜电极、紫铜电极、锌片、镍、铅或铂电极。3.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阳极选自：铂网、铂片或石墨电极；所述分隔式电解槽的隔膜选自：n-117质子膜或hf-101强酸型阳离子交换膜。4.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂选自：乙腈、丁腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃或n,n二甲基甲酰胺中的任意一种或几种。5.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中3,4-二氢萘-1(2h)-酮肟类化合物的浓度在5.0g/l～20.0g/l之间。6.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述的碱液浓度选自：0.1mol/l、0.2mol/l、0.5mol/l、1mol/l、2mol/l、3mol/l或5mol/l。7.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述的阴极电解液中有机溶剂与碱液的体积比选自：1∶1～1∶10。8.如权利要求1所述的1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物的电还原制备方法，其特征在于，所述分隔式电解槽的阴极电极选自：锌片电极；所述分隔式电解槽的阳极电极选自：铂网电极。
技术总结本发明涉及1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(Ⅰ)及其盐酸盐的电还原制备方法，其特征在于在碱溶液中，3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟类化合物(Ⅱ)经电还原方法制得1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(Ⅰ)；它的制备反应如下：在分隔式电解槽中，以3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟类化合物(Ⅱ)的碱性溶液与有机溶剂组成阴极电解液；阳极电解液为碱性溶液；经电还原反应得到1,2,3,4-四氢-1-萘胺类化合物(Ⅰ)的阴极电解产物。)的阴极电解产物。
技术研发人员：胡艾希 刘宇阳 王曼 叶姣
受保护的技术使用者：湖南大学
技术研发日：2022.04.11
技术公布日：2022/7/5
