1.本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦中间体的合成方法。
背景技术：2.左乙拉西坦是由比利时ucb公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药， 主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。
3.目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。主要方法有：1)起始原料为蛋氨酸经过多步反应最后还原脱硫制备。2)以具有手性中心的(s)-2-氨基丁酰胺，反应中可避免拆分，与4-氯丁酰氯发生两步环合反应制得，如ep1566376a1所披露的方法。3)是环合方法，以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及最后酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。工业上常用的合成方法采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。
4.因此，一种左乙拉西坦中间体的合成方法亟待提出。
技术实现要素：5.为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种左乙拉西坦中间体的合成方法。
6.为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：本发明提供一种左乙拉西坦中间体的合成方法，包括以下步骤：s1、将包含(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至60～80℃，保温搅拌2～5小时；s2、加适量水稀释并降温至40～60℃，滴加60-70%盐酸，搅拌均匀；s3、升温至60～80℃，滴加10-20%盐酸，搅拌均匀；s4、降温至40～60℃，滴加剩余盐酸，调节ph至3～4.5；s5、降温至室温，然后进行过滤、灌封、灭菌、包装。
7.作为本发明的一种优选技术方案，步骤s1中强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，强碱溶液质量百分比浓度范围25％～40％，碱的用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总摩尔量的1～3倍。
8.作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤s2中水用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总质量的1 .5～5倍。
9.作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤s5中采用 121℃水浴式灭菌 15min。
10.本发明相较于现有技术，具有以下有益效果：本发明通过在不同温度下分布加酸，调节ph值至适当范围，使得(r)-α-乙基-2
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氧代-1-吡咯烷乙酸在强碱消旋过程中产生的未知杂质可以在体系中析出，既能确保溶解充分，又保证所获得的消旋回收的中间体(rs)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的含量合格。
11.而水浴式灭菌温度均匀、升降温快速均衡，整个灭菌周期短，灭菌效果可靠、成品
率高。故选择水浴式灭菌，灭菌程序为过度杀灭法121℃水浴灭菌15min，f0值＞12，可确保产品的无菌保证水平 (sal) ＜10 ‑6，有效杀灭微生物繁殖体和芽孢，提高制剂的安全性。
具体实施方式
12.以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
13.实施例1本实施例提供一种左乙拉西坦中间体的合成方法，包括以下步骤：s1、将包含(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至60℃，保温搅拌2小时；强碱选自氢氧化钠，强碱溶液质量百分比浓度范围25％，碱的用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总摩尔量的1倍；s2、加适量水稀释并降温至40℃，滴加60%盐酸，搅拌均匀；水用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总质量的1 .5倍；s3、升温至60℃，滴加10%盐酸，搅拌均匀；s4、降温至40℃，滴加剩余盐酸，调节ph至3；s5、降温至室温，然后进行过滤、灌封、灭菌、包装；采用 121℃水浴式灭菌 15min。
14.实施例2本实施例提供一种左乙拉西坦中间体的合成方法，包括以下步骤：s1、将包含(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至80℃，保温搅拌5小时；强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，强碱溶液质量百分比浓度范围40％，碱的用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总摩尔量的3倍；s2、加适量水稀释并降温至60℃，滴加70%盐酸，搅拌均匀；水用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总质量的5倍；s3、升温至80℃，滴加20%盐酸，搅拌均匀；s4、降温至60℃，滴加剩余盐酸，调节ph至4.5；s5、降温至室温，然后进行过滤、灌封、灭菌、包装；采用 121℃水浴式灭菌 15min。
15.实施例3本实施例提供一种左乙拉西坦中间体的合成方法，包括以下步骤：s1、将包含(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至70℃，保温搅拌3小时；强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，强碱溶液质量百分比浓度范围30％，碱的用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总摩尔量的2倍；s2、加适量水稀释并降温至50℃，滴加65%盐酸，搅拌均匀；水用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总质量的1 .5～5倍；s3、升温至70℃，滴加10-20%盐酸，搅拌均匀；s4、降温至50℃，滴加剩余盐酸，调节ph至4；s5、降温至室温，然后进行过滤、灌封、灭菌、包装；采用 121℃水浴式灭菌 15min。
16.下面对实施例3进行留样检测，其结果如下表：最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
技术特征：1.一种左乙拉西坦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、将包含(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的混合物加入到强碱水溶液中，升温至60～80℃，保温搅拌2～5小时；s2、加适量水稀释并降温至40～60℃，滴加60-70%盐酸，搅拌均匀；s3、升温至60～80℃，滴加10-20%盐酸，搅拌均匀；s4、降温至40～60℃，滴加剩余盐酸，调节ph至3～4.5；s5、降温至室温，然后进行过滤、灌封、灭菌、包装。2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦中间体的合成方法，其特征在于，步骤s1中强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，强碱溶液质量百分比浓度范围25％～40％，碱的用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总摩尔量的1～3倍。3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤s2中水用量为(r)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸混合物总质量的1 .5～5倍。4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤s5中采用 121℃水浴式灭菌 15min。
技术总结本发明公开了一种左乙拉西坦中间体的合成方法，包括以下步骤：S1、将混合物加入到强碱水溶液中，升温至60～80℃，保温搅拌2～5小时；S2、加适量水稀释并降温至40～60℃，滴加60-70%盐酸，搅拌均匀；S3、升温至60～80℃，滴加10-20%盐酸，搅拌均匀；S4、降温至40～60℃，滴加剩余盐酸，调节pH至3～4.5；S5、降温至室温，然后进行过滤、灌封、灭菌、包装。本发明通过在不同温度下分布加酸，调节pH值至适当范围，使得在强碱消旋过程中产生的未知杂质可以在体系中析出，既能确保溶解充分，又保证所获得的消旋回收的中间体含量合格。消旋回收的中间体含量合格。
技术研发人员：徐军 蒋信义 张敏华 周宇 徐萌
受保护的技术使用者：雅本化学股份有限公司
技术研发日：2022.05.24
技术公布日：2022/7/5
