1.本发明涉及医药行业和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法。
背景技术：2.氟代苯基氨基酸盐酸盐是一类重要的药物活性物质和医药中间体，应用极其广泛，例如文献报道该类化合物可以做为配体与电压依赖型钙通道的α2δ亚单位结合，从而发挥出镇痛作用(bioorg.med.chem.lett.2006,16,1138)。还有专利报道作为多种原料药的关键中间体，比如专利(cn110637009)报道了其可作为抗胃溃疡药物的关键中间体。总之，氟代苯基氨基酸盐酸盐目前在医药合成领域用途广泛，其合成工艺具有较大的开发价值。
3.氟代苯基氨基酸盐酸盐，其合成的难点在于α-氨基羧酸结构的构建，主要有如下合成策略：
4.wo2018236153等专利报道了以2,4-二氟苯甲醛为原料，通过strecker和水解反应生成目标产物，反应涉及到剧毒品氰化钠，危险系数大；原料2,4-二氟苯甲醛价格较为昂贵；且工艺中采用大量的氨水和浓盐酸，产生大量的高盐废水，“三废”量巨大，不适宜工业化生产。
[0005][0006]
综上所述，现有技术中的合成路线具有下述缺陷：1)需使用价格昂贵的原料；2)涉及剧毒品等危险试剂及环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。
[0007]
为了解决现有技术中存在的技术问题，市场上亟需对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的制备氟代苯基氨基酸盐酸盐的方法。
技术实现要素：[0008]
本发明要解决的技术问题是：研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法。
[0009]
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0010]
具体合成过程的如下：
[0011]
间二氟苯(化合物(i))为起始原料与草酸单甲酯傅克酰化制得化合物(ii)，接着与苄胺缩合制备得到化合物(iii)，然后氢化脱苄保护得到化合物(iv)，最后水解和成盐反应制备得到产品化合物(v)。
[0012][0013]
一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，包括下述合成步骤：
[0014]
步骤1)间二氟苯(化合物(i))为起始原料与草酸单甲酯傅克酰化制得化合物(ii)，化合物(i)和草酸单甲酯在三氯化铝催化下，反应温度为-10～50℃，经过后处理得到化合物(ii)或化合物(ii)溶液，所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种；
[0015]
步骤2)化合物(ii)在溶剂中于60～110℃，与苄胺反应，后处理制备得到化合物(iii)或化合物(iii)溶液，所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种；
[0016]
步骤3)化合物(iii)在溶剂中，催化剂催化下，在20～100℃，0～10mpa氢气氛围下反应，后处理制备得到化合物(iv)或化合物(iii)溶液，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任意一种或多种；
[0017]
步骤4)化合物(iv)或其溶液，加入碱水解后，后处理后与氯化氢溶液成盐制备得到产品化合物(v)。
[0018]
作为进一步的优选实施例，步骤1)中，化合物(i)、草酸单甲酯和三氯化铝摩尔量比例为1：0.9～5：0.9～3。
[0019]
作为进一步的优选实施例，步骤2)中，所述化合物(ii)和苄胺摩尔比为1：1～5，后处理制备得到化合物(iii)或者溶液，进行下一步反应。
[0020]
作为进一步的优选实施例，步骤2)中，后处理制备得到化合物(iii)或者溶液，进行下一步反应。
[0021]
作为进一步的优选实施例，步骤3)中，所述催化剂为钯碳、铑碳、铂碳、氧化铂中的任意一种或多种。
[0022]
作为进一步的优选实施例，步骤3)中，催化剂为钯碳。
[0023]
作为进一步的优选实施例，步骤4)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种或多种。
[0024]
作为进一步的优选实施例，步骤4)中，所述氯化氢溶液为氯化氢的甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任意一种或多种溶液。
[0025]
作为进一步的优选实施例，步骤1)所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种。
[0026]
作为进一步的优选实施例，步骤2)所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋
喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。
[0027]
作为进一步的优选实施例，步骤3)所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任意一种或多种。
[0028]
本发明提供的含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法具备下述优点：
[0029]
本发明路线相对比较简单，所用的原料均为市售的商业化物料，原材料相对较为便宜且安全可控，无复杂的特殊操作步骤，适合于工业化生产；为氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成制备提供一条新的合成方案。
具体实施方式
[0030]
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
[0031]
实施例1：
[0032][0033]
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，81.8g三氯化铝(0.6lmol,1.4eq)和250.0g二氯甲烷，控制温度0～10℃，将50.4g(0.48mol,1.1eq)草酸单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500ml冰水中淬灭，分层。水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，再用300g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到74.6g化合物(ii)，收率为85.0％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(td,j＝8.6,6.5hz,1h),7.57(ddd,j＝11.6,9.2,2.4hz,1h),7.36(tdd,j＝8.2,2.5,0.9hz,1h),3.92(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
[0034]
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(ii)(0.5mol，1.0eq)，58.9g苄胺(0.55mol，1.1eq)和500g甲苯，升温至100～110℃，搅拌10h。反应完毕，减压蒸馏至干，加入500g无水甲醇，得到化合物(iii)甲醇溶液，直接投入至下一步反应。
[0035]
将上一步化合物(iii)甲醇溶液，加入5g 5％铑碳，转入至高压釜中，通入氢气至2mpa，室温搅拌4h。反应完毕，氮气置换，过滤，取滤液，蒸馏至一定体积后得到化合物(iv)粗品，直接投入下一步反应。
[0036]
将上步化合物(iv)粗品投入反应釜中，加入400g 10％氢氧化钠溶液，升温至50～60℃，搅拌反应5h。反应完毕，采用浓盐酸调节ph至6～7，在20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼用100g水淋洗。滤饼转入反应釜中，加入400g乙醇升温至50～60℃，搅拌1h后，缓慢滴加入
365g 10％氯化氢的乙醇溶液，再搅拌3h。降温至20～30℃，继续搅拌1h，过滤，干燥，得到92g化合物(v)，三步反应收率为82.3％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.20(s,1h),8.93(s,3h),7.64(td,j＝8.6,6.2hz,1h),7.48
–
7.38(m,1h),7.25(td,j＝8.5,2.5hz,1h),5.28(d,j＝4.3hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ169.14,164.57,164.45,162.10,162.01,161.98,161.88,159.51,159.39,132.20,132.15,132.09,132.05,117.90,117.86,117.76,117.72,112.78,112.74,112.56,112.52,105.20,104.94,104.68,49.55,49.53。
[0037]
实施例2：
[0038][0039]
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，81.8g三氯化铝(0.6lmol,1.4eq)和250.0g 2-甲基四氢呋喃，控制温度0～10℃，将54.9g(0.53mol,1.2eq)草酸单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500ml冰水中淬灭，分层。水层用100g2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，再用100g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到75.6g化合物(ii)，收率为86.2％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(td,j＝8.6,6.5hz,1h),7.57(ddd,j＝11.6,9.2,2.4hz,1h),7.36(tdd,j＝8.2,2.5,0.9hz,1h),3.92(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
[0040]
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(ii)(0.5mol，1.0eq)，64.3g苄胺(0.60mol，1.2eq)和500g甲苯，升温至100～110℃，搅拌10h。反应完毕，减压蒸馏至干，加入500g无水乙醇，得到化合物(iii)乙醇溶液，直接投入至下一步反应。
[0041]
将上一步化合物(iii)乙醇溶液，加入5g 5％钯碳，转入至高压釜中，通入氢气至3mpa，室温搅拌4h。反应完毕，氮气置换，过滤，取滤液，蒸馏至一定体积后得到化合物(iv)粗品，直接投入下一步反应。
[0042]
将上步化合物(iv)粗品投入反应釜中，加入400g 10％氢氧化锂溶液，升温至50～60℃，搅拌反应5h。反应完毕，采用浓盐酸调节ph至6～7，在20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼用100g水淋洗。滤饼转入反应釜中，加入400g乙醇升温至50～60℃，搅拌1h后，缓慢滴加入365g 10％氯化氢的乙醇溶液，再搅拌3h。降温至20～30℃，继续搅拌1h，过滤，干燥，得到89.7g化合物(v)，三步反应收率为80.3％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.20(s,1h),8.93(s,3h),7.64(td,j＝8.6,6.2hz,1h),7.48
–
7.38(m,1h),7.25(td,j＝
8.5,2.5hz,1h),5.28(d,j＝4.3hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ169.14,164.57,164.45,162.10,162.01,161.98,161.88,159.51,159.39,132.20,132.15,132.09,132.05,117.90,117.86,117.76,117.72,112.78,112.74,112.56,112.52,105.20,104.94,104.68,49.55,49.53。
[0043]
实施例3：
[0044][0045]
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，64.5g三氯化铝(0.48mol,1.1eq)和250.0g二氯甲烷，控制温度0～10℃，将54.9g(0.53mol,1.2eq)草酸单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500ml冰水中淬灭，分层。水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，再用100g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到72.1g化合物(ii)，收率为82.2％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(td,j＝8.6,6.5hz,1h),7.57(ddd,j＝11.6,9.2,2.4hz,1h),7.36(tdd,j＝8.2,2.5,0.9hz,1h),3.92(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
[0046]
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(ii)(0.5mol，1.0eq)，64.3g苄胺(0.60mol，1.2eq)和500g 1,4-二氧六环，升温至95～105℃，搅拌10h。反应完毕，减压蒸馏至干，加入500g 1,4-二氧六环，得到化合物(iii)1,4-二氧六环溶液，直接投入至下一步反应。
[0047]
将上一步化合物(iii)1,4-二氧六环溶液，加入5g 5％铂碳，转入至高压釜中，通入氢气至3mpa，室温搅拌4h。反应完毕，氮气置换，过滤，取滤液，蒸馏至一定体积后得到化合物(iv)粗品，直接投入下一步反应。
[0048]
将上步化合物(iv)粗品投入反应釜中，加入500g 10％氢氧化钾溶液，升温至50～60℃，搅拌反应5h。反应完毕，采用浓盐酸调节ph至6～7，在20～30℃搅拌2h。过滤，滤饼用100g水淋洗。滤饼转入反应釜中，加入400g异丙醇升温至50～60℃，搅拌1h后，缓慢滴加入365g 10％氯化氢的异丙醇溶液，再搅拌3h。降温至20～30℃，继续搅拌1h，过滤，干燥，得到95.5g化合物(v)，三步反应收率为85.4％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.20(s,1h),8.93(s,3h),7.64(td,j＝8.6,6.2hz,1h),7.48
–
7.38(m,1h),7.25(td,j＝8.5,2.5hz,1h),5.28(d,j＝4.3hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ169.14,164.57,164.45,162.10,162.01,161.98,161.88,159.51,159.39,132.20,132.15,132.09,132.05,117.90,117.86,117.76,117.72,112.78,112.74,112.56,112.52,105.20,104.94,104.68,
49.55,49.53。
[0049]
实施例4：
[0050][0051]
在氮气保护下，反应瓶中加入50.0g间二氟苯(0.44mol,1.0eq)，76.3g三氯化铝(0.57mol,1.3eq)和250.0g二氯甲烷，控制温度0～10℃，将54.9g(0.53mol,1.2eq)草酸单甲酯缓慢滴加入反应液中，滴加完毕，保温1h。保温完毕，将反应液缓慢滴加入500ml冰水中淬灭，分层。水层用100g二氯甲烷萃取，合并有机相，再用300g水洗涤有机相。取有机相，蒸干后得到74.0g化合物(ii)，收率为84.4％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(td,j＝8.6,6.5hz,1h),7.57(ddd,j＝11.6,9.2,2.4hz,1h),7.36(tdd,j＝8.2,2.5,0.9hz,1h),3.92(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ182.74,168.42,168.29,165.86,165.73,164.66,164.52,164.01,162.08,161.94,133.91,133.89,133.80,133.77,118.49,118.46,118.39,118.36,113.87,113.84,113.65,113.62,106.25,105.99,105.73,53.72。
[0052]
在氮气氛围下，反应瓶中加入100.0g化合物(ii)(0.5mol，1.0eq)，64.3g苄胺(0.60mol，1.2eq)和500g甲苯，升温至100～110℃，搅拌10h。反应完毕，减压蒸馏至干，加入500g异丙醇，得到化合物(iii)异丙醇溶液，直接投入至下一步反应。
[0053]
将上一步化合物(iii)异丙醇溶液，加入3g 10％铑碳，转入至高压釜中，通入氢气至2mpa，30～40℃搅拌4h。反应完毕，氮气置换，过滤，取滤液，蒸馏至一定体积后得到化合物(iv)粗品，直接投入下一步反应。
[0054]
将上步化合物(iv)粗品投入反应釜中，加入400g 10％氢氧化钠溶液，升温至40～50℃，搅拌反应10h。反应完毕，采用浓盐酸调节ph至6～7，在10～20℃搅拌2h。过滤，滤饼用100g水淋洗。滤饼转入反应釜中，加入400g异丙醇升温至50～60℃，搅拌1h后，缓慢滴加入365g 10％氯化氢的异丙醇溶液，再搅拌3h。降温至20～30℃，继续搅拌1h，过滤，干燥，得到90.6g化合物(v)，三步反应收率为81.1％。化合物核磁数据如下：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.20(s,1h),8.93(s,3h),7.64(td,j＝8.6,6.2hz,1h),7.48
–
7.38(m,1h),7.25(td,j＝8.5,2.5hz,1h),5.28(d,j＝4.3hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ169.14,164.57,164.45,162.10,162.01,161.98,161.88,159.51,159.39,132.20,132.15,132.09,132.05,117.90,117.86,117.76,117.72,112.78,112.74,112.56,112.52,105.20,104.94,104.68,49.55,49.53。
[0055]
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。
技术特征：1.一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括下述合成步骤：步骤1)间二氟苯(化合物(i))为起始原料与草酸单甲酯傅克酰化制得化合物(ii)，化合物(i)和草酸单甲酯在三氯化铝催化下，反应温度为-10～50℃，经过后处理得到化合物(ii)或化合物(ii)溶液；步骤2)化合物(ii)在溶剂中于60～110℃，与苄胺反应，再通过后处理制备得到化合物(iii)或化合物(iii)溶液；步骤3)化合物(iii)在溶剂中，催化剂催化下，在20～100℃，0～10mpa氢气氛围下反应，后处理制备得到化合物(iv)或化合物(iv)溶液；步骤4)化合物(iv)或其溶液，加入碱水解后，后处理后与氯化氢溶液成盐制备得到产品化合物(v)2.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤1)中，化合物(i)、草酸单甲酯和三氯化铝摩尔量比例为1：0.9～5：0.9～3。3.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述化合物(ii)和苄胺摩尔比为1：1～5。4.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤2)中，后处理制备得到化合物(iii)或者溶液，进行下一步反应。5.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述催化剂为钯碳、铑碳、铂碳、氧化铂中的任意一种或多种。6.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种或多种。7.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述氯化氢溶液为氯化氢的甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的任意一种或多种溶液。8.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤1)所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种。9.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤2)所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环中的任意一种或多种。10.根据权利要求1所述的一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤
3)所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任意一种或多种。
技术总结本发明公开了一种氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法，包括下述步骤：步骤1)间二氟苯(化合物(I))为起始原料与草酸单甲酯傅克酰化制得化合物(II)，化合物(I)和草酸单甲酯在三氯化铝催化下，反应温度为-10～50℃，经过后处理得到化合物(II)；步骤2)化合物(II)在溶剂中于60～110℃，与苄胺反应，再通过后处理制备得到化合物(III)或其溶液；步骤3)化合物(III)在溶剂中，催化剂催化下，在20～100℃，0～10MPa氢气氛围下反应，后处理制备得到化合物(IV)或其溶液；步骤4)化合物(IV)或其溶液，加入碱水解后，后处理后与氯化氢溶液成盐制备得到产品化合物(V)。本发明的氟代苯基氨基酸盐酸盐的合成方法具备原料易得，收率较高，品质较好，操作简便的特点。简便的特点。
技术研发人员：冯宇 钱伟 党军奎 王植鹏 许燕萍 高莉燕
受保护的技术使用者：诚达药业股份有限公司
技术研发日：2022.04.20
技术公布日：2022/7/5
