1.本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种多廿烷醇速释制剂及其制备方法。
背景技术：2.多廿烷醇为最新一类的降脂药，是独立于他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂及胆固醇吸收抑制剂这五大类降脂药的第六类新药。系自蔗蜡中提取的多种脂肪醇的混合物，其主要成份是1-二十八烷醇，另有1-三十二烷醇、1-三十烷醇、1-二十四烷醇、1-三十四烷醇、1-二十六烷醇、1-二十七烷醇及1-二十九烷醇。
3.动物试验发现，多廿烷醇可以降低正常及内源性高胆固醇动物的血清中胆固醇和低密度脂蛋白(ldl-c)水平。多种动物模型研究显示，多廿烷醇能降低肝脏、脂肪组织、心脏中的胆固醇。非临床模型显示，多廿烷醇通过抑制胆固醇的生物合成而发挥作用。此外，多廿烷醇增加ldl与受体的结合和内在化过程，促进ldl-c的分解代谢，从而降低血浆中ldl-c的水平。多廿烷醇还可增加高密度脂蛋白(hdl-c)水平，降低甘油三酯及极低密度脂蛋白(vldl-c)水平。毒理研究临床前研究表明，口服多廿烷醇几乎没有急性毒，并且未见遗传毒性、生殖毒性和致癌性。
4.多廿烷醇片最早由古巴达尔玛实验室有限公司研发并于1991年获得古巴药监局的批准在古巴上市销售。在国内最早于2006年获得中国药品监督管理局的批准而进口到国内。多廿烷醇片为普通片剂，采用湿法制粒制备工艺，制备工艺较复杂，且辅料种类较多，也使用了有机溶剂，生产成本较高且存在一定安全污染等问题。
5.申请号为201911408376.5公开了一种包含多廿烷醇的口腔速崩片剂，由以下重量份的原料组成，多廿烷醇1.5～4.5份，具有脂质材料15.0～30.0份，冻干保护剂30.0～60.0份，矫味剂0.1～0.5份。同时公开了该口腔速崩片剂的制备方法。本发明制备的口腔速崩片剂，可方便的应用于具有吞咽因难、顺应性差的老年患者，同时药物释放迅速，提高了药物的生物利用度。药物以脂质体形式存在于制剂中，能够增加药物溶解度、延长药物保存期限，兼具掩盖药物不良口味的效果。
6.目前口服多廿烷醇中多廿烷醇水溶性差，制备工艺复杂，辅料种类多且使用有机溶剂。因此，提供一种不含有机溶剂、制备工艺简单、安全无污染、成本更低等制备工艺，能够改善多廿烷醇的溶散状态进而提高制剂体外溶出度，达到同样降脂效果的多廿烷醇制剂是非常必要的。
技术实现要素：7.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种多廿烷醇速释制剂，本发明提供的多廿烷醇速释制剂溶出度高，崩解速度快。
8.本发明提供了一种多廿烷醇速释制剂，包括如下重量份的原料：
[0009][0010]
本发明提供的多廿烷醇速释制剂包括多廿烷醇5～20重量份；优选包括7～18份重量份；更优选包括7～17份重量份。
[0011]
本发明对其来源不进行限定，市售即可。
[0012]
本发明提供的多廿烷醇速释制剂包括亲水性高分子原料70～90重量份；优选包括75～90重量份；更优选包括75～88重量份。
[0013]
本发明所述亲水性高分子材料优选为共聚维酮、聚维酮、羧甲基淀粉或羟丙甲纤维素的一种或几种；更优选为共聚维酮或聚维酮；最优选为共聚维酮；所述共聚维酮的型号为pvp-va64或kollidonva64。
[0014]
本发明对其来源不进行限定，市售即可。
[0015]
本发明提供的多廿烷醇速释制剂包括增塑剂0～20重量份；优选包括1～15重量份；更优选包括1～13重量份。
[0016]
本发明所述增塑剂优选为山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或几种；更优选为山梨醇、木糖醇或甘露醇中的一种或几种；最优选为木糖醇。
[0017]
本发明提供的多廿烷醇速释制剂包括润滑剂0.5～5重量份；优选包括1～5重量份。
[0018]
本发明所述润滑剂优选选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或滑石粉中的一种或几种；更优选为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠；最优选为硬脂酸镁。
[0019]
在本发明其中一些实施例中，所述多廿烷醇速释制剂包括如下重量份的原料：
[0020][0021]
在本发明其中一些优选实施例中，所述多廿烷醇速释制剂包括如下重量份的原料：
[0022][0023]
本发明提供了一种多廿烷醇速释制剂，包括如下重量份的原料：多廿烷醇5～20份；亲水性高分子原料70～90份；增塑剂0～20份；润滑剂0.5～5份。本发明可以通过上述组分和配比，使用辅料种类极少且没有有机溶剂；能够改善多廿烷醇的溶散状态进而提高制
剂体外溶出度，达到同样降脂效果。
[0024]
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇速释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0025]
a)将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物；
[0026]
b)将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物；
[0027]
c)将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒；
[0028]
d)将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。
[0029]
本发明对于上述组分的具体种类和配比已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
[0030]
本发明提供的多廿烷醇速释制剂的制备方法首先将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物。
[0031]
优选具体为，首先将原料多廿烷醇粉碎，过60～100目筛，用气流粉碎机进行粉碎。所述多廿烷醇粉碎的粒度为：d
50
1～5μm、d
90
5～20μm。
[0032]
亲水性高分子原料、增塑剂过60～100目筛，与多廿烷醇混合均匀，制成多廿烷醇预混合物。
[0033]
本发明对于所述混合不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，优选可以为：置于料斗混合机进行混合，转速10～15rpm，混合时间10～15min，得多廿烷醇预混物。
[0034]
将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物。
[0035]
本发明所述挤出温度优选为50～85℃；优选具体可以为：
[0036]
1区(下料口，室温)
→
2区(50℃)
→
3区(55℃)
→
4区(60℃)
→
5区(65℃)
→
6区(70℃)
→
7区(75℃)
→
8区(85℃)。
[0037]
所述挤出为采用双螺杆挤出机；温度升到设定值后启动螺杆，将预混物加到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出。
[0038]
所述螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h。
[0039]
将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒。本发明将条带状挤出物冷却后，粉碎处理过60～100目筛，得到多廿烷醇干颗粒。
[0040]
将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。
[0041]
本发明对于所述混合不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，优选可以为：置于单臂料斗混合机进行混合，转速10～15rpm，混合时间10～15min，得多廿烷醇预混物。
[0042]
本发明对于所述包装不进行限定，优选根据多廿烷醇总混物含量及装量差异要求，填进明胶空心胶囊中。
[0043]
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的多廿烷醇速释制剂的制备方法，包括如下步骤：a)将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物；b)将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物；c)将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒；d)将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。本发明通过本发明通过严格控制多廿烷醇粒径，结合特定的热熔挤出工艺，属于连续工艺、更少的工艺步骤、安全无污染，可重复性高，弥补了现有剂型的缺点，加强用药安全、简化生产工艺的目的，达到溶出度高，崩解速度快的技术效果。
具体实施方式
[0044]
本发明提供了一种多廿烷醇速释制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0045]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种多廿烷醇速释制剂及其制备方法进行详细描述。
[0046]
实施例1
[0047][0048]
该种多廿烷醇硬胶囊制备方法：
[0049]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在d
50
1-5um、d
90
5-20um；将共聚维酮、木糖醇过60目筛，并分别按处方量称取备用；
[0050]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮(pvp-va64，kollidonva64)、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0051]
3)挤出：使用热电pharma16进行热熔挤出制粒，挤出机的温度设置依次为1区(下料口，室温)
→
2区(50℃)
→
3区(55℃)
→
4区(60℃)
→
5区(65℃)
→
6区(70℃)
→
7区(75℃)
→
8区(85℃)，将多廿烷醇预混物均匀的加到料斗中，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h，开始挤出操作，待挤出物状态稳定后开始收集到不锈钢盘中，室温冷却；
[0052]
4)整粒：将冷却后的挤出物通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0053]
6)总混：按处方比例称取硬脂酸镁与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0054]
7)根据多廿烷醇总混物含量及装量差异要求，填进明胶空心胶囊中。
[0055]
实施例2
[0056][0057]
制备方法同发明实施例1。
[0058]
实施例3
[0059][0060]
制备方法同发明实施例1。
[0061]
实施例4
[0062][0063]
制备方法同发明实施例1。
[0064]
实施例5
[0065][0066][0067]
制备方法同发明实施例1。
[0068]
实施例6
[0069][0070]
制备工艺：
[0071]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛；将共聚维酮(pvp-va64，kollidon va64)、木糖醇过60目筛，并分别按处方量称取备用；
[0072]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0073]
3)挤出：使用热电pharma16进行热熔挤出制粒，挤出机的温度设置依次为1区(下料口，室温)
→
2区(50℃)
→
3区(55℃)
→
4区(60℃)
→
5区(65℃)
→
6区(70℃)
→
7区(75℃)
→
8区(85℃)，将多廿烷醇预混物均匀的加到料斗中，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h，开始挤出操作，待挤出物状态稳定后开始收集到不锈钢盘中，室温冷却；
[0074]
4)整粒：将冷却后的挤出物通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0075]
6)总混：按处方比例称取硬脂酸镁与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0076]
7)根据多廿烷醇总混物含量及装量差异要求，填进明胶空心胶囊中。
[0077]
对比例1
[0078][0079]
制备方法同发明实施例1。
[0080]
对比例2
[0081]
成分用量(mg)比例(％)多廿烷醇10.010.0预胶化淀粉75.075.0木糖醇10.010.0硬脂酸美5.05.0合计100.0100.0
[0082]
制备方法同发明实施例1。
[0083]
对比例3
[0084][0085]
该种多廿烷醇硬胶囊制备方法(湿法制粒工艺)：
[0086]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在d
50
1-5um、d
90
5-20um；将共聚维酮、木糖醇过60目筛，并分别按处方量称取备用；
[0087]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮(pvp-va64，kollidon va64)、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0088]
3)制粒：开起湿法制粒机，将50％乙醇水溶液以雾化形式，喷入步骤2)的多廿烷醇预混物中，制得多廿烷醇软材；并使用16目筛网进行湿整粒，制得多廿烷醇湿颗粒；
[0089]
4)干燥：将步骤3)多廿烷醇湿颗粒转入沸腾干燥机内干燥。
[0090]
5)整粒：将步骤4)干燥后的多廿烷醇颗粒通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0091]
6)总混：按处方比例称取硬脂酸镁与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0092]
7)根据多廿烷醇总混物含量及装量差异要求，填进明胶空心胶囊中。
[0093]
对比例4(更改工艺参数)
[0094][0095]
该种多廿烷醇硬胶囊制备方法：
[0096]
1)原辅料预处理：将原料多廿烷醇粉碎，过100目筛，用气流粉碎机进行粉碎，粒度范围控制在d
50
1-5um、d
90
5-20um；将共聚维酮、木糖醇过60目筛，并分别按处方量称取备用；
[0097]
2)预混：按处方量多廿烷醇、共聚维酮(pvp-va64，kollidonva64)、木糖醇，置于料斗混合机进行混合，转速15rpm，混合时间10min，得多廿烷醇预混物；
[0098]
3)挤出：使用热电pharma16进行热熔挤出制粒，挤出机的温度设置依次为1区(下料口，室温)
→
2区(40℃)
→
3区(50℃)
→
4区(55℃)
→
5区(60℃)
→
6区(65℃)
→
7区(75℃)
→
8区(80℃)，将多廿烷醇预混物均匀的加到料斗中，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速为200～500rpm，加料速度30～5.0kg/h，开始挤出操作，待挤出物状态稳定后开始收集到
不锈钢盘中，室温冷却；
[0099]
4)整粒：将冷却后的挤出物通过comil整粒机80目筛，得多廿烷醇干颗粒；
[0100]
6)总混：按处方比例称取硬脂酸镁与多廿烷醇干颗粒，置于单臂料斗混合机进行混合，混合时间为5min，转速为10rpm，得多廿烷醇总混物；
[0101]
7)根据多廿烷醇总混物含量及装量差异要求，填进明胶空心胶囊中。
[0102]
按照实施例1的处方工艺制备3批样品总混颗粒性质：
[0103]
批号001002003休止角
°
353631堆密度(g/ml)0.4560.4480.452振实密度(g/ml)0.5610.5500.544hausner比率1.2301.2281.204卡尔指数％18.7118.5516.91
[0104]
实施例1中3批总混颗粒的颗粒性质接近，重现性良好，颗粒流动性良好，将以上三批进行胶囊填充，检测填充完的多廿烷醇胶囊含量均匀度如下：
[0105]
市售片剂为古巴达尔马实验室有限公司生产的多廿烷醇片，该市售片剂采用湿法制粒工艺，使用乙醇、丙酮有机溶剂，存在污染等安全问题，且使用辅料种类较多制备工艺复杂。
[0106]
[0107][0108]
由上表结果可以看出，实施例1中的自制3批样品的含量均匀度均值及sd值均符合标准，含量均匀度良好。说明通过热熔挤出工艺制备的多廿烷醇胶囊含量均匀度良好，工艺重现性良好。
[0109]
将实施例1～6以及对比例1～4样品进行崩解及溶出度试验如下：
[0110][0111]
从以上数据可以看出，实施例6原料药多廿烷醇未经过气流粉碎机处理较经气流粉碎机处理并控制粒径的体外溶出偏慢，因此，严格控制多廿烷醇粒径有助于提高体外溶出；本发明的多廿烷醇硬胶囊均可在6分钟内全部崩解，较市售制剂快速崩解，且符合药典规定的要求。溶出速度比市售制剂快10％以上，较好的改进了本品溶出度。
[0112]
根据实施例1、对比例1以及多廿烷醇片体外崩解及溶出度对比，更换增塑剂柠檬酸三乙酯，体外崩解及溶出度，均比市售制剂快速溶出；
[0113]
根据实施例1，对比例2以及多廿烷醇片，更换新的高分子材料预胶化淀粉，体外崩解及溶出度，均比市售制剂快速溶出；
[0114]
根据实施例1，对比例3以及多廿烷醇片，采用湿法制粒工艺制备样品体外崩解及溶出均较慢，说明本发明采用热熔挤出制备工艺有利于崩解及体外溶出。
[0115]
根据实施例1，对比例3以及多廿烷醇片，采用本发明制备工艺制备，使用本发明工艺参数范围外制备样品体外崩解与溶出，比实施例1的崩解及溶出慢，说明本发明的制备工艺及工艺参数范围内有利于崩解及快速溶出。
[0116]
利用随机、双盲、对照的方法，将入选的66名患者分为a组和b组，a组33例，予多实施例1样品；b组33例，予多廿烷醇片市售样品，疗程3个月，于每次随访化验总胆固醇(tc)、甘油三酯(tg)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)、门冬氨酸转氨酶(ast)、丙氨酸转氨酶(alt)、总胆红素(tbil)、血肌酐(cr)、肌酸磷酸激酶(ck)，观察两组降脂疗效和不良反应发生情况。
[0117]
a组治疗前，tc(6.48
±
2.87)mmol/l、tg(1.25
±
0.72)mmol/l、hdl-c(2.42
±
0.37)mmol/l、ldl-c(4.52
±
1.25)mmol/l；
[0118]
b组治疗前，tc(6.52
±
2.75)mmol/l、tg(1.27
±
0.71)mmol/l、hdl-c(2.47
±
0.36)mmol/l、ldl-c(4.57
±
1.38)mmol/l，差异无统计学意义(p＞0.05)。经过30天治疗，各组别的血脂数据见下表：
[0119]
组别tctgldl-chdl-ca组(n＝33)3.48
±
1.060.56
±
0.421.23
±
0.226.37
±
1.89b组(n＝33)3.79
±
2.080.59
±
0.531.25
±
0.286.45
±
1.98p＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05
[0120]
两组相比较，调脂作用相似，无显著差异(p》0.05)。两组安全性指标比较无明显差异(p》0.05)，药物安全性好。
[0121]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
技术特征：1.一种多廿烷醇速释制剂，其特征在于，包括如下重量份的原料：2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述亲水性高分子材料为共聚维酮、聚维酮、羧甲基淀粉或羟丙甲纤维素的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述亲水性高分子材料为共聚维酮；所述共聚维酮的型号为pvp-va64或kollidonva64。4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇或泊洛沙姆中的一种或几种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或滑石粉中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述多廿烷醇速释制剂包括如下重量份的原料：6.一种权利要求1～5任意一项所述的多廿烷醇速释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a)将多廿烷醇、亲水性高分子原料、增塑剂分别粉碎，过筛，预混，得到预混物；b)将预混物采用热熔挤出工艺经过熔融、挤压，挤出，得到挤出物；c)将挤出物冷却，粉碎，得到干颗粒；d)将干颗粒与润滑剂混合，包装即得。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述多廿烷醇粉碎的粒度为：d
50
1～5μm、d
90
5～20μm；所述亲水性高分子原料过60～100目筛；所述增塑剂过60～100目筛。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述挤出温度为50～85℃。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述挤出为采用双螺杆挤出机，所述螺杆转速为500～600rpm，加料速度5.0～6.4kg/h。10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c)所述粉碎后为过60～100目筛。
技术总结本发明提供了一种多廿烷醇速释制剂，包括如下重量份的原料：多廿烷醇5～20份；亲水性高分子原料70～90份；增塑剂0～20份；润滑剂0.5～5份。本发明可以通过上述组分和配比，使用辅料种类极少且没有有机溶剂；能够改善多廿烷醇的溶散状态进而提高制剂体外溶出度，达到同样降脂效果。降脂效果。
技术研发人员：叶明进 陶安进 袁建成 蔡磊
受保护的技术使用者：湖北中古生物制药有限公司
技术研发日：2022.05.18
技术公布日：2022/7/5
